对于令人困惑的儿童免疫紊乱，基因研究打开了第一个诊断测试的大门

费城儿童医院应用基因组学中心(Center for Applied genomics at the Children’s Hospital of Philadelphia)领导的一项新的基因组学研究，为首次用于儿童严重免疫缺陷疾病的预测诊断测试奠定了基础。如果这种疾病，即常见的可变免疫缺陷病(CVID)，能够在早期被诊断出来，儿童可以在疾病进展之前接受挽救生命的治疗。

"Currently, there may be a delay of up to nine years from the first time a child becomes sick from this very complex disease until he or she is diagnosed," said Jordan S. Orange, M.D., Ph.D., a pediatric immunologist at The Children's Hospital of Philadelphia and co-lead author of the study. "During this delay, a child may suffer repeated infections and life-shortening organ damage. Identifying CVID at an early stage may allow physicians to intervene earlier with appropriate treatment."

在儿童医院，奥兰治领导杰弗里模型诊断中心，并照顾患有原发性免疫缺陷疾病的儿童。Orange与费城儿童医院应用基因组学中心主任、医学博士Hakon Hakonarson、纽约西奈山医学院医学博士Charlotte Cunningham Rundles以及其他几家机构的研究人员合作。

这项研究是CVID的首个全基因组人群研究，于4月15日在线发表在《科学》杂志上过敏与临床免疫学杂志。

在CVID中，儿童的抗体(特别是免疫球蛋白)水平较低，降低了身体对抗疾病的能力，使儿童容易受到反复感染。CVID可以在生命早期或晚期首先出现，而且症状高度多变。频繁的呼吸道感染可能导致永久性的肺损伤。病人也会感到痛苦关节炎症患癌症的风险也更高。

这种疾病的可变性很大，加上缺乏明确的诊断测试，常常导致CVID在医生开始治疗前多年未被诊断。这种疾病的复杂性也阻碍了查明病因的努力。

在目前的研究中，研究团队进行了一项全基因组关联研究(GWAS)，以寻找常见和罕见的基因变异，这可能使医生能够识别CVID儿童中发现的基因模式，但在健康儿童中不存在。

利用儿童医院应用基因组学中心高度自动化的基因分型设备，研究团队对363名CVID患者样本进行了GWAS，与3031名健康对照。他们寻找了单核苷酸多态性(SNPs)和更罕见的拷贝数变异(CNVs)。SNPs是DNA单个碱基的变化，而CNVs是DNA序列的删除或重复序列。

GWAS检测到与主要组织相容性复合体(MHC)区域的基因有很强的关联，该区域已知在免疫相关疾病中发挥重要作用，以前与CVID有关。研究人员还在一个区域发现了snp，该区域为免疫反应相关的蛋白质家族编码。

在CNV研究中，研究小组还发现了十几个与免疫系统直接或潜在相关的新基因。这些基因的发现为CVID如何发展的很大程度上的未知生物学提供了线索，揭示了这种疾病的生物学机制。“这些发现为CVID的发病机制及其各种亚型提供了见解，并可能导致未来的治疗，”Orange说。

GWAS的发现证实了CVID的遗传复杂性，但对临床应用更重要的是，研究人员能够利用他们的发现开发一种预测算法。当他们在CVID病例组和对照组中测试该算法时，他们能够以99%的准确率区分CVID和健康对照组。

研究人员目前正致力于将算法细化为标准化诊断测试CVID。Orange补充说:“这非常令人兴奋。这表明我们可以在早期阶段利用病人的基因图谱来预测他或她是否会发展为CVID。由于早期治疗可能会极大地提高儿童患有CVID的能力，这项研究可能代表着在处理这种复杂、令人困惑的疾病方面的一个重要进展。”

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