关键突变协同起作用促进侵袭性脑肿瘤

三种途径中的突变对于抑制肿瘤的突变有助于发射胶质母细胞瘤，这是一种激发儿童和成人的侵略性脑肿瘤。但圣裘德儿童研究医院科学家的新研究表明，单独的变化不足以引起癌症。肿瘤形成需要额外的突变，一些影响同样破坏的调节途径中的不同点。

研究人员证明，在胶质母细胞瘤的小鼠模型中，肿瘤在大脑的几个区域中发育。

该研究结果以及用于产生它们的技术调查人员现在被用作理解患者对靶向某些相同途径的调查疗法的可能性的工具。该研究出现在3月15日的科学期刊中癌细胞。

该工作构建了先前的研究，即将胶质母细胞瘤联系起来对RB1，P53和PTEN途中的破坏，每种途径在预防肿瘤形成方面具有关键作用。对于这项研究，圣裘德调查人员开发了一种新的系统，使他们可以单独或以各种组合删除基因，其中途径被命名。研究人员然后追踪这些缺失对成人小鼠大脑的影响。

胶质瘤是最常见的主要原因恶性脑肿瘤，代表了18,000人的一半以上脑部肿瘤每年在美国每年诊断诊断这些肿瘤仍然是15至44岁的个体中癌症死亡的第二个最常见的原因。对于最具侵略性的Gliomas亚型，胶质母细胞瘤的患者，存活率小于10％。

“在这项研究中，我们开始了解这些途径的贡献以及他们如何合作生成Gliomas，”Suzanne Baker，Ph.D.，Suzanne Baker，Ph.D.是St.Jude系的发育神经生物学系和纸张高级作者。“当您分析人类肿瘤时，您会看到所有累积的突变，你真的以他们发生的顺序真正知道。该实验系统提供了引发具有特定突变的肿瘤，然后询问肿瘤的机会选择性优势？“

调查人员发现，当PTEN，TP53和RB1都沉默时，小鼠迅速开发出高档的胶质瘤。相反，仅失去一个基因未能以高频率产生肿瘤。

在这个实验模型中，TP53的丧失是必不可少的肿瘤形成，表明该基因在发动疾病方面发挥着重要作用。“但其他突变仍然是必要的，”贝克说。

一项对小鼠肿瘤中DNA缺失和复制的分析表明，初始突变强烈影响了哪些额外的突变为流氓细胞提供了选择性优势。例如，研究人员发现，在Pten缺失引发的肿瘤中，PI3激酶途径中的基因通常会被扩增，但如果在实验开始时引入Rb缺失，则不那么常见。Rb通路中的其他基因在肿瘤中也被扩增，无论Rb缺失是否是起始突变之一。这些途径调节细胞的分化、增殖和死亡。

该研究还解决了Gliomas开始的持续问题。以前的作品指向大脑利基，其中发现神经干细胞作为起源。神经干细胞是未分化的细胞，其产生神经系统的其他更专用的组分。但在这项研究中，22％的63个胶质瘤在大脑和脊髓的区域中发育的影响远远远离这样的利基。“这与人类发生的事情一致，并且表明肿瘤肯定可以在发现干细胞的增殖性核桃之外的大脑的区域中发展出来。”Baker表示。

这项研究中确定的合作与复杂性与驾驶肿瘤发展有贝克和她的同事们提出新问题。一些重点关注一系列称为激酶抑制剂的药物，该研究靶向其中一些相同的途径，这项研究显示了合作促进癌症的工作。“我们的鼠标模型使我们有机会测试现有的一些有趣的新代理商，现在正在开发和破译这些途径中具有多种突变的肿瘤，”Baker说。通过了解肿瘤细胞依赖的途径，科学家希望开发更好的工具，以预测对这些相同药物的患者反应。

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