探索自闭症相关突变对蛋白质运动的影响

DNA复制和转录的过程可能在DNA结构中引入扭转(或扭转)应变。这些拓扑问题被一种称为拓扑异构酶II (TOP2)的酶通过一系列反应缓解。

TOP2是这方面的一种重要酶，它具有进化保守的结构，包括n端atp酶结构域、催化核心和c端结构域。值得注意的是，人类有两种TOP2:在细胞分裂过程中必不可少的TOP2A和在神经元增殖和基因表达中起重要作用的TOP2B。

之前的一系列研究揭示了这种误解突变在TOP2B的催化结构域中，会导致有害的后果。

最近，在患者中自闭症谱系障碍在TOP2B的atp酶结构域中发现了杂合子种系突变(即生殖细胞中的基因突变，后来反映在后代的每个细胞中)。在该突变中，组氨酸在第58位被酪氨酸取代，因此被称为H58Y(以下简称TOP2B H58Y)取代。

有趣的是，这种突变并没有引起TOP2B的广泛结构变化。因此，研究人员推测，它引起了一种与TOP2B催化活性无关的功能变化。

为了更好地了解H58Y突变的生物学意义，由日本熊本大学的矢野健一教授领导的研究小组进行了一系列全面的实验。他们的研究结果发表在科学报告．

在解释这项研究的动机时，矢野教授说:“基因组分析的最新进展揭示了许多与疾病相关的基因突变。然而，尽管取得了这些进展，这些突变对蛋白质的影响仍然未知。这项研究为突变如何影响细胞中的蛋白质行为提供了一个例子。”

光漂白后荧光恢复(FRAP)是一种监测细胞内分子运动的方法。利用FRAP分析，研究小组比较了野生型TOP2B (TOP2B WT)与TOP2B H58Y的核动力学。移动性是核蛋白的一个重要特性，在执行各种生物学功能中起着至关重要的作用。有趣的是，TOP2B H58Y的移动性明显低于TOP2B WT。

TOP2B H58Y对TOP2抑制剂ICRF-187的不敏感性进一步证实了TOP2B H58Y流动性的降低，ICRF-187通过将其夹在DNA上来降低TOP2的流动性。虽然TOP2B H58Y对ICRF-187没有反应，但它对TOP2毒药依托苷(一种抑制增殖的药物)的反应与TOP2B相似。这一结果表明，突变酶保留了部分催化潜力。

该团队的实验还揭示了低蛋白质流动性的机制。他们发现影响ATP与TOP2B结合的G180I可以恢复TOP2B H58Y的迁移能力。这些结果表明，TOP2B H58Y的受限运动是由atp酶活性介导的。

这些实验揭示了一个与疾病相关的突变如何改变核动力学的罕见例子，从而为理解这种突变的生物学相关性提供了一个平台。进一步的实验是必要的，以便深入了解突变蛋白的流动性降低对功能的影响，以及自闭症背后的分子过程。矢野教授对研究结果的意义持乐观态度，他总结说，这些实验“可能是了解自闭症原因的重要线索”。