放置在果蝇中的人类基因显示有关人类发育障碍的细节
Meier-gorlin综合征或Mgs是一种罕见的遗传发育障碍,导致侏儒症,小耳朵,小脑,缺少髌骨等骨骼异常。在严重的情况下,MGS导致流产和死产。
Igor Chesnokov,Ph.D.和他的伯明翰同事的阿拉巴马大学以不寻常的方式研究了这种隐性,常染色体紊乱 - 将突变体内基因放入果蝇中。具体地,它们看起来涉及称为ORC6的MGS的一种基因。
在发表的一项研究中遗传学,以突出显示的文章为特色,他们使用了这一点动物模型为了探测一种人orc6突变-A赖氨酸23至谷氨酸(K23E)取代的功能 - 在2017年首次报道。在MGS的人中,K23E突变导致杂志OKOV团队的orc6突变导致类似的可观察发育障碍以前研究过,酪氨酸225至丝氨酸(Y225S)取代。
这两个突变是有趣的,因为对比,所以位置23靠近折叠以形成ORC6蛋白的连接氨基酸的长链的前部或n末端结构域。位置225靠近ORC6蛋白链的端部或C末端结构域。
ORC6是原始识别复合体或orc的一部分。这种蛋白质复合物对于在细胞中引发DNA复制至关重要,无论是酵母,果蝇,人还是任何其他真核生物。没有DNA分裂,细胞不能分开,生物不能生长。差的师会出现特技,正如在mgs所见。
在以前关于Y225S突变的研究中,UAB研究人员发现ORC6的C-末端结构域对蛋白质 - 蛋白质相互作用是有助于构建兽人复合物的重要性。在目前的研究中,Chesnokok和同事们现在发现ORC6的N-末端结构域的K23E突变破坏了蛋白质与DNA结合的能力。该特定绑定是逆转录函数的重要步骤。
因此,虽然两个突变具有不同的潜在分子机制,它们均导致缺乏预复制复杂形成和减少的DNA复制,它们在MGS患者中产生类似的表型。
该研究中的一个关键是产生嵌合ORC6基因,其是人类基因和部分果蝇基因。这就是为什么有必要的。将人orc6基因放入果蝇未能防止orc6缺失在果蝇中的致命作用;换句话说,由于与两种生物中的核心逆转的逆转逆转,因此完整的人orc6不能取代果蝇ORC6的功能。
然而,当UAB的研究人员使人体杂交ORC6在N-末端结构域和C末端域中飞行时,杂交物能够完全拯救水果苍蝇,并且它们涌入不可替代的成年人水果野生型orc6苍蝇。然后可以使用该杂交ORC6来测试K23E突变果蝇并研究其分子机制。
“这种混合方法,”Chesnokov表示,“允许研究动物系统中的人蛋白质功能,并揭示了orc6蛋白的进化保守和可变结构域的重要性。我们认为这种混合方法不仅打开了广大大道研究新的ORC6突变对于医疗和一般科学目的,也可能在其他人性化模型中有用。“
总之,UAB生物化学系和分子遗传学部的教授Chesnokov表示,这种人类化的飞行模型具有能够差异地测试飞行,人和嵌合ORC6蛋白的独特优势,以揭示蛋白质和蛋白质的差异和发散特征它在甲卓妥有机体细胞中的功能。
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