人体的B细胞学会如何确保多样化的免疫反应

在生发中心争夺一个位置的细胞面临着残酷的录取过程。生发中心在接触病原体或疫苗后形成，充当一种免疫系统训练学院，帮助B细胞完善对威胁的反应。只有对病原体或疫苗具有最高亲和力的B细胞才能进入这些结构，在那里它们经历一波又一波的突变，从而连续产生更强的抗体。

但这一过程的一个怪癖一直困扰着科学家:生发中心似乎会随着时间的推移而改变录取标准。在生发中心存在的后期阶段，B细胞与病毒几乎没有亲缘关系的人涌入了这个曾经独一无二的地方，最终占毕业生总数的30%。现在，一项新的研究细胞详细描述了这一现象，并提出高亲和力B细胞在早期，同样的B细胞也会在后期的生发中心引发这种大转变。这些发现揭示了人类是如何免疫系统对新冠病毒和艾滋病毒等感染做出反应。

洛克菲勒大学的Zanvil A. Cohn和Ralph M. Steinman教授Michel C. Nussenzweig说:“生发中心是开放的结构，不断接收B细胞。”“随着时间的推移，加入的门槛降低了，这导致了一组更多样化的响应细胞。”

在一个生发中心

在这项研究中，Nussenzweig和他的同事追踪了小鼠生发中心的B细胞。他们首先证明，在早期生发中心，B细胞进入是基于它们与疫苗抗原结合的能力。由于该区域的抗原供应有限，高亲和力B细胞(那些具有特别擅长与抗原结合的受体的细胞)捕获抗原并被适当地允许进入生发中心。亲和力较低的B细胞被留在外面。

那么，这些低亲和力抗体是如何进入后期生发中心的呢?经过进一步调查，研究小组发现，在生发中心的晚期，精英B细胞开始大量产生抗体，结合到树突细胞呈递抗原。抗原-抗体复合物的密集森林开始堵塞该区域，相当于分子交通堵塞。结果是，以前稀缺的抗原突然变得唾手可得。低亲和力B细胞结合周围的任何抗原，这是它们进入生发中心的门票。

矛盾的是，这意味着同样的高亲和力B细胞在早期阶段将低亲和力B细胞从生发中心排挤出去，最终启动了这些次级细胞最终被接纳的过程。“我们的论文不仅概述和记录了这一现象，”Nussenzweig说。“这表明它发生的机制是依赖抗体的。”

双刃剑

理论上，将幼稚B细胞引入生发中心可以实现免疫系统的一个更大的目标。“多样性是免疫的一个关键特征，”Nussenzweig说。“免疫系统作为一个整体做了很多事情来最大化多样性，在这里生发中心我们正在努力通过降低门槛，让更多的细胞加入，来实现多样化的免疫反应。”

幼稚B细胞在侵入后期生发中心时，突变的时间更少，不可避免地会与那些一直存在的精英B细胞有所不同。这种遇到病原体的免疫细胞范围的多样性是帮助还是阻碍，取决于所涉及的病毒。“这可能是一件非常积极的事情，也可能是一件非常消极的事情，”努森茨威格说。

以SARS-CoV-2为例，这种病毒有多个抗原位(称为表位)，抗体可以用来识别病毒并锁定它。在离开生发中心后，未成熟的B细胞产生的抗体与成熟的B细胞不同，它们会附着在不同的表位上——每一种都从自己的角度攻击病毒。如果病毒发生变异，使一种抗体的效力降低或失效，其他抗体可以提供覆盖。Nussenzweig说:“多样性给了你更多的目标，你可以对分子的其他部分产生抗体。”“对于SARS病毒来说，这是非常棒的，部分原因是当我们被感染时，我们有能力对抗变异。”

但艾滋病毒却不是这样，因为它的表位非常少。正如Nussenzweig及其同事所描述的最近的一项研究当人体检测到有多余的最低效率抗体时，就会停止整个抗体生产线的生产。在这里，多样化的反应增加了低亲和力抗体与HIV仅有的一种表位结合不良的可能性，这可能导致身体将免疫反应的大量组成部分脱机。本来效果更好的类似抗体可能永远不会被允许形成。Nussenzweig说:“对于艾滋病毒，它阻碍了有效疫苗的研制。”

研究小组希望他们的发现将为未来的疫苗开发尝试提供信息，同时也完善了免疫学家对身体如何应对疾病的理解。