具有基因缺陷的猪为阿尔茨海默病的治疗提供了新的视角
几十年来，来自世界各地的研究人员一直在努力了解阿尔茨海默病。现在，奥胡斯大学生物医学系和临床医学系之间的合作已经培育出了一群迷你猪，这可能会使阿尔茨海默氏症的研究和治疗向前迈出一大步。
克隆猪出生时带有SORL1基因突变，这很有趣，因为在所有人类早发性阿尔茨海默病病例中，有高达2-3%的人存在这种突变。
由于基因突变在美国，这些猪在很小的时候就出现了阿尔茨海默氏症的症状。这使研究人员有机会跟踪疾病的早期迹象，因为猪显示出用于人类诊断的相同生物标志物的变化。
“通过跟踪猪随时间的变化，我们可以更好地了解细胞的早期变化。之后，这些变化会导致大脑发生不可逆转的变化，从而导致痴呆。但现在我们可以在猪失去记忆，改变它们的行为等之前跟踪它们，这将使测试可以在早期阶段用于预防与sorl1相关的阿尔茨海默病的新药成为可能，”该研究的第一作者Olav Michael Andersen副教授说，他是这项研究的第一作者，该研究刚刚发表在科学杂志上细胞报告医学。
“猪在许多方面与人类相似，这就是为什么这增加了生产对抗阿尔茨海默病的药物的可能性。重要的是要有一个可行的动物模型弥合研究和药物开发之间的差距，”他解释道。
从皮肤细胞克隆出来的猪
自20世纪90年代以来，研究人员已经知道了三种基因——如果它们发生突变——可以直接导致阿尔茨海默病。
通过过去20年的密集研究，现在已经确定，第四种基因SORL1的突变也可以直接导致广泛的痴呆症。如果这个基因有缺陷，携带该基因的人遗传缺陷就会患上老年痴呆症
“我们通过改变目前已知直接导致阿尔茨海默病的四个基因中的一个，在迷你猪身上创建了一种阿尔茨海默病的动物模型。猪可以用于制药行业开发新药与此同时，这可以为研究人员提供更好的可能性，以了解后来会患上阿尔茨海默氏症的人大脑的早期变化，”奥拉夫·迈克尔·安德森说。
研究人员此前还通过克隆技术开发了阿尔茨海默氏症和其他疾病的猪模型。这是通过从未充分利用的猪卵细胞中去除遗传物质，然后将细胞与另一头猪的皮肤细胞融合。
在这项研究中，研究人员此前使用基于crispr - cas9的基因编辑技术破坏了Göttingen品种的迷你猪皮肤细胞中的SORL1基因。
其结果是一个重建的胚胎，即一个克隆的卵子，它发育成一个新的个体，具有与基因编辑的皮肤细胞相同的遗传特征。这意味着克隆的迷你猪出生时带有受损的SORL1基因。
“这些猪类似于具有SORL1基因缺陷的阿尔茨海默氏症患者，这与之前的阿尔茨海默氏症猪模型形成了鲜明对比，之前的阿尔茨海默氏症猪模型中插入了一个或多个突变的人类基因，以期加速疾病的发展，”负责转基因克隆猪开发的副教授夏洛特·勃兰特·索伦森(Charlotte Brandt Sørensen)说。
由于这种突变是遗传的，研究人员现在可以培育出在三岁之前就表现出阿尔茨海默氏症最初症状的猪。
能在疾病爆发前测试药物吗
奥拉夫·迈克尔·安德森副教授说，这项研究具有重要的视角。
“我们从人类遗传学中知道，当SORL1基因被破坏时，我们就会患上阿尔茨海默氏症。我们已经证明，如果我们破坏猪的这种基因，早期的变化恰恰发生在动物的脑细胞中，这是我们敢于希望的。这使得找到反映疾病初始临床前阶段的生物标志物成为可能，”他说。
丹麦公司Ellegaard Göttingen Minipigs拥有这种猪品种的权利，并正在培育它们。
“最好的事情是在这种猪模型的基础上开发新的药物，我们已经在准备方面取得了很大的进展。携带SORL1突变的患者群体远远大于其他三个已知基因有错误的患者群体，”Olav Michael Andersen说。
