研究揭示了由MET外显子14跳跃驱动的非小细胞肺癌的临床相关瘤间异质性

今天在维也纳举行的2022年IASLC世界肺癌会议上发表的一项研究揭示了由MET外显子14跳跃驱动的非小细胞肺癌(NSCLC)的临床相关瘤间异质性。

MET外显子14跳绳，为难得的驱动器非小细胞肺癌(NSCLC)，可以成功靶向MET特异性酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，如savolitinib, tepotinib和capmatinib。最近的临床试验显示，MET选择性TKIs的临床疗效令人鼓舞，但近一半有MET外显子14跳变的NSCLC患者没有从MET- tki治疗中获益，这表明METex14跳变驱动的NSCLC的生物学异质性。

为了进一步研究这一点，中国上海胸科医院的Yuchen Han医生旨在揭示METex14跳过阳性非小细胞肺癌在功能水平上的瘤间异质性。

为了实现这一目标，Han博士和她的同事从2017年4月至2020年12月上海胸科医院病理科的126例METex14跳变的NSCLC患者中检测了福尔马林固定、石蜡包埋的标本。所有样本都使用2660个肿瘤免疫基因进行靶向RNA测序。通过单样本基因集富集分析(ssGSEA)评估每个样本的功能富集，并进行通路水平的无监督聚类识别分子亚型METex14跳跃性阳性患者。Subtype-specific途径,肿瘤微环境，并进一步分析临床病理特征。

4个分子亚型分别为A亚型(33.3%)、B亚型(15.1%)、C亚型(14.3%)和D亚型(37.3%)。

• A亚型与更具侵袭性的临床特征显著相关高级阶段肿瘤大小越大，浸润形态百分比越高)，无病生存时间越短(P=0.057)。亚型A的特征是MET信号的激活和免疫抑制微环境，如PTK2的上调，细胞活性糖酵解，缺氧，上皮和间质转化(EMT)， Treg细胞高浸润。
• B亚型与脂肪酸代谢和氧化应激反应有关。
• 亚型C被归类为免疫激活表型，它也表现出更高的t细胞和巨噬细胞浸润以及更高水平的MHC II信号。
• 亚型D表现为“旁路”激活致癌通路，如WNT、MAPK、NOTCH和ERBB信号通路。

“本研究揭示了由MET外显子14跳跃驱动的非小细胞肺癌的临床相关瘤间异质性。根据分子分型，A亚型对MET-TKIs更敏感，而D亚型可能对MET-TKIs耐药，”韩博士说。“值得注意的是，C亚型可能更容易受到免疫治疗的影响。”