2022年11月10日

“CAR池”筛查可以识别最有效的癌症免疫治疗细胞

近年来，基因改造的免疫细胞——装备分子武器来识别和摧毁肿瘤细胞——已经改变了癌症治疗的前景。现在，加州大学旧金山分校的研究人员开发了一种新方法，可以比较大量的这些CAR-T细胞，每个细胞的分子特征略有不同，以确定哪种对癌症最有效、最持久。

他们在2022年11月9日发表的研究中科学转化医学在美国，该团队使用了一种被称为“CAR Pooling”的方法来研究40种不同的CAR- t细胞受体．在未来，这个屏幕可以扩展到测试数百或数千种受体组合，已经发现了新的和令人惊讶的受体，使这些治疗细胞更强大。

“CAR-T细胞对许多血癌患者来说绝对是革命性的，”资深作者、加州大学旧金山分校微生物学和免疫学副教授、格莱斯顿-加州大学旧金山分校基因组免疫学研究所成员Kole Roybal博士说。“这项工作是一个垫脚石，我们将以更聪明的方式设计这些细胞，让它们在更多类型的癌症中更好、更持久地工作。”

变革性治疗

T细胞是一种白细胞，在其表面表达受体，识别体内的外来物质。当一个匹配的分子或粒子适合T细胞受体时，细胞就会启动一个免疫反应为了抵御侵略者。这种反应不仅可以消灭病毒和细菌，而且还可以癌症细胞也

当癌症患者接受CAR-T细胞治疗时，临床医生从患者的血液或健康的供体中收集T细胞。然后，他们在实验室里改变这些细胞，加入DNA来诱导免疫细胞在其表面产生特殊的癌症识别嵌合抗原受体(CARs)。改造后的细胞被培养出来并注射回患者体内。新的car帮助T细胞特异性地攻击癌细胞。多种CAR-T细胞已被批准用于血癌，包括淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤。

加州大学旧金山分校博士后学者、这项新研究的共同第一作者丹尼尔·古德曼博士说:“我们能够将T细胞从体内取出，向它们添加新的遗传程序，并将它们作为一种活的可编程疗法放回体内，这已经对血液癌症的治疗产生了巨大的影响。”“然而，如果我们更充分地了解如何操纵工程细胞的信号和功能特性，这只是工程细胞能力的开始。”

研究人员一直在努力让CAR-T细胞对抗实体肿瘤。即使对许多血癌患者来说，CAR-T细胞也只是暂时起作用，或者根本不起作用。

开发新的CAR-T细胞疗法的限制因素之一是修改和测试新受体所需的高通量技术;在整个免疫系统中，有数百个受体片段，它们可以像乐高积木一样组合成数千种可能的组合。

简化T细胞测试

Roybal、Goodman和共同第一作者camilia Azimi开发了CAR Pooling，以一次快速测试不同CAR的有效性。这种筛查的工作原理是生成一个包含许多免疫受体遗传密码的DNA库，同时将它们引入数百万个细胞，然后让这些细胞在试管中竞争它们在生存、生长、识别和摧毁癌症方面的技能。

“我们的方法使测试基于受体的新疗法的过程更快，”当时在加州大学旧金山分校读研究生的阿兹米说。“这不仅可以让研究人员节省时间，还可以探索他们无法单独测试的设计。”

例如，在这项新研究中测试的40种car中，不仅有经典的t细胞受体，还有从其他类型的相关免疫细胞借来的受体。例如，一种名为BAFF-R的b细胞受体是使T细胞特别有效地对抗癌症的主要竞争者。

Azimi说:“如果我们没有使用CAR Pooling，我们永远不会选择测试BAFF-R。

当含有BAFF-R的CAR-T细胞在患有多发性骨髓瘤的小鼠中进行测试时，与接受标准CAR-T细胞的小鼠相比，这些小鼠存活时间更长，患癌症的几率更低。

未来研究的平台

研究小组正计划扩大CAR - Pooling的应用，以测试再造T细胞中更多的受体。Roybal说，最终，这种方法可以用于开发针对不同类型癌症的不同种类的CAR-T细胞;当涉及到不同的癌症类型时，可能没有一个通用的答案。

他说:“我们当然可以使用CAR - Pooling来快速找到适合特定临床环境的最佳受体。”“一组受体可能对胶质母细胞瘤更有益，而另一组受体对骨髓瘤最有益。”

随着研究人员筛选越来越多的免疫受体，他们希望揭示受体如何支配免疫细胞活动的潜在模式。最终，这可能会导致更多的合成受体，可以接受不仅癌症，但其他疾病。