研究人员发现调节肿瘤血管生成的途径
新血管的形成，也称为血管新生，对癌症的发展和进展至关重要。血管生成由许多不同的蛋白质信使控制，它们可以刺激或抑制血管生长。YAP1蛋白被认为在血管生成中发挥作用，但这一过程的分子机制尚不完全清楚。在一篇新文章中发表癌症研究通讯莫菲特癌症中心的研究人员描述了调节YAP1的信号通路，以及该蛋白在正常和低氧条件下如何促进血管生成。
癌症与血管生长异常有关，导致营养和营养不足氧气在肿瘤环境中由于运输不良。低氧水平，也称为缺氧，限制能力癌症细胞才能生存。因此，在低氧条件下，肿瘤细胞通过上调多种信号通路(如YAP1)来触发血管生成，这些信号通路调节血管生长、模式和功能。
在一系列实验室实验中，Moffitt的研究人员发现YAP1控制着几个参与新血管形成的基因的表达，证实了YAP1对血管生成的重要性。接下来，研究小组将注意力集中在描绘正常和缺氧条件下调节YAP1的分子通路以及YAP1在血管生成过程中控制的下游通路上。
研究人员发现，YAP1活性及其细胞定位高度依赖于肿瘤环境中的氧气水平。在正常氧气条件下，YAP1位于细胞质和细胞核中。然而，在缺氧条件下，YAP1的大部分存在于细胞核中。
接下来，研究小组确定了导致这种转变的关键分子事件。在正常的氧气条件下，YAP1被改变蛋白质PHD2，向YAP1添加羟基化学修饰。这导致YAP1和蛋白质VHL之间的相互作用，VHL以YAP为目标进行蛋白质降解。或者，在缺氧条件下，YAP1无法与PHD2相互作用，变得更加稳定，使其能够与促血管生成蛋白HIF1α相互作用，导致参与血管生长的蛋白质表达增加。
重要的是，莫菲特的研究人员证实了YAP1与肿瘤发展之间的临床联系。他们发现YAP1的核表达在来自肾细胞癌患者肾脏组织较正常。此外，YAP1与蛋白HIF1α的相互作用在肿瘤组织中高于正常组织。
这些联合数据证明了YAP1在血管生成中的重要性，并提示YAP1可能是抗癌药物的潜在靶点，特别是在肾细胞癌中。
“我们已经证明YAP1是由一种新的翻译后修饰调控的，该修饰涉及特定区域的脯氨酸羟基化，这对氧气水平很敏感。这些发现，以及YAP1在新血管生成中的作用，为对抗由YAP1驱动的各种癌症以及肾细胞癌等肿瘤开辟了新的途径，这些肿瘤表现出VHL的损失以及YAP1水平的升高，”研究作者兼莫菲特肿瘤生物学系主任Srikumar Chellappan博士解释道。
