肝脏因子LECT2抗病毒/先天免疫反应激活机制的研究

当模式识别受体(PRRs)识别病原体相关分子模式(PAMPs)时，先天免疫被激活。来自金泽大学的研究团队发现，肝脏来源的分泌蛋白LECT2(一种肝因子)与HGF受体MET(一种原癌基因产物)结合，抑制MET的增殖信号。LECT2激活维甲酸诱导基因-i，通过MET增强抗病毒和先天免疫应答。因此，LECT2是一种抗增殖和免疫调节因子，可以作为病毒感染和癌症的治疗靶点。

肝脏是人体最大的器官。提示肝脏分泌的肝因子在肝细胞以及其他器官的免疫活性细胞中发挥重要作用。在本研究中，团队以肝脏因子LECT2为研究对象，开展了旨在阐明LECT2对肝细胞作用机制的研究，旨在探索新的治疗方法的可能性。

RIG-I是一种重要的先天免疫传感器，可识别病毒RNA并促进干扰素(IFN)的产生。近年来，有报道称宿主RNA与RIG-I结合并调节其激活。该研究团队此前发现，硒蛋白P(一种肝因子)的mRNA与RIG-I结合，并负调控先天免疫反应(Murai, Honda, et al.，细胞宿主和微生物, 2019)。然而，宿主蛋白如何调节RIG-I激活还不清楚。因此，在本研究中，团队将重点放在了LECT2上，并研究了LECT2如何促进病毒感染时的先天免疫反应。

首先，研究小组发现，在病毒感染时，经LECT2蛋白处理的细胞中，I型IFN和IFN刺激基因的表达显著增强。结果，病毒的复制在经过LECT2蛋白处理的细胞中被显著抑制。有趣的是，在经过LECT2处理的细胞中观察到RIG-I的表达，而没有观察到MDA5等其他PRRs的表达。接下来，该团队创建了LECT2转基因小鼠(LECT2-TG)和基因敲除小鼠(LECT2-KO)，用淋巴细胞性脉络脑炎病毒(LCMV)感染小鼠。结果发现LECT2-TG小鼠LCMV复制明显减少，而LECT2-KO小鼠LCMV复制明显增加。这些结果清楚地表明，LECT2是一个重要的消除病毒的肝因子。

已知LECT2与HGF受体MET结合，MET是原癌基因的产物。因此，研究小组研究了MET本身如何影响先天免疫反应。有趣的是，在MET被敲除的细胞中，病毒rna诱导的I型IFN表达明显被抑制。此外，在反义寡核苷酸(Gapmer)抑制MET基因表达的小鼠中，LCMV复制明显增加，与对照组相比，Gapmer已引入。这些结果阐明了MET本身在先天免疫应答中起着重要作用。

此外，该团队研究了MET的哪个磷酸化位点受LECT2与MET结合的影响，发现LECT2特异性抑制了MET的第1349酪氨酸磷酸化。已知Gab1和SHP2等适配器结合到MET的1349酪氨酸磷酸化位点，并参与下游信号转导。LECT2通过抑制MET的1349酪氨酸磷酸化负向调节SHP2活性。SHP2/c-Cbl复合体参与了RIG-I的蛋白酶体降解。LECT2通过失活SHP2抑制SHP2/c-Cbl降解RIG-I。此外，该团队还发现，磷酸化酶PTP4A1特异性结合到MET的第1349个酪氨酸磷酸化位点上是LECT2诱导MET的第1349个酪氨酸去磷酸化所必需的。

新型冠状病毒感染(COVID-19)在全球范围内严重蔓延，造成许多人死亡。阐明病毒感染机制和病毒感染后的免疫反应对开发新的抗病毒疗法和预防方法至关重要。在这项研究中，该团队提出了一个新的、以前未被认识的概念，即met介导的增殖和先天免疫通过LECT2-MET密切相互作用。发表在自然通讯，本研究的结果有望有助于构建新的治疗策略传染病和靶向LECT2的癌症。

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