脑鞘脂代谢中断揭示了戈谢病病因的新见解
贝勒医学院、德克萨斯儿童医院简和丹·邓肯神经学研究所以及合作机构的研究人员进行的一项研究，首次将神经元活动与脑细胞中鞘脂(一种脂肪)的水平联系起来。此外，在动物模型中，鞘脂代谢的中断导致了显著的神经元损伤和神经退行性变，为戈谢病的病因揭示了新的分子视角。发表在科学的进步这项工作为开发治疗这种疾病和其他神经退行性疾病的疗法提供了新的机会。
“神经退行性疾病影响着全球数百万人。对这些情况的研究主要集中在蛋白质代谢的扰动上。然而，有新出现的证据表明，脂质代谢的中断——特别是那些扰乱鞘脂的合成或分解——也显著地促进了神经退行性变中观察到的进行性神经元毒性，”通讯作者Hugo J. Bellen博士说，他是分子和医学的杰出服务教授人类遗传学贝勒大学的研究员，德克萨斯儿童医院简和丹·邓肯神经学研究所的神经遗传学研究员和主席。
“这是一项开创性的研究，揭示了鞘脂如何被调节的许多以前未知的方面，”贝伦说。“它揭示了糖鞘脂代谢与罕见和常见神经疾病之间的密切关系。此外，它为戈谢病的分子原因提供了有价值的见解，为开发治疗戈谢病和其他几种神经退行性疾病(包括帕金森病)的潜在疗法开辟了可能的途径。”
葡萄糖神经酰胺的积累导致戈谢病
蛋白质和脂质被细胞内结构或称为溶酶体的细胞器中的酶分解，溶酶体充当细胞垃圾压实器或回收中心。在这个清理过程中的任何扰动都会让代谢废物积聚在溶酶体中，从而导致神经元的渐进性退化，大脑细胞特别容易出现溶酶体功能障碍。
戈谢病是一种罕见的代谢和溶酶体储存疾病，在美国约有6000人受到影响。这些个体在葡萄糖神经酰胺β (GBA1)基因中有突变，该基因编码葡萄糖脑苷酶，该酶催化一种称为葡萄糖神经酰胺(GlcCer)的鞘脂转化为神经酰胺。在缺乏这种酶的情况下，GlcCer会在各种器官中积累，包括大脑、肝脏、骨髓和脾脏。
神经元活动触发葡萄糖神经酰胺的产生
“为了梳理GlcCer积累背后的精确分子机制，我们对Gba1b基因进行了详细的分析，Gba1b基因是人类GBA1基因的果蝇同源物，”王丽萍博士说，她是贝伦实验室刚毕业的博士生，也是该研究的第一作者。“有趣的是，我们发现在正常情况下，这种基因编码的蛋白质只在神经胶质细胞中表达。然后我们发现，同样在正常情况下，神经元使用神经酰胺葡萄糖转移酶合成GlcCer，这是一种由GlcT编码的酶。GlcCer被胶质细胞中Gba1b编码的酶分解成神经酰胺。因此，GlcCer需要从神经元转运到神经胶质细胞进行降解。”
研究人员研究了果蝇眼睛中的这种代谢途径，这是一种研究神经退行性疾病的成熟模型。果蝇的视觉系统由数百个高度组织的结构组成，这些结构被称为小网膜，有8个光感受器神经元呈圆形排列，周围是色素和锥体神经胶质细胞．这种排列支持光感受器神经元的结构和功能。使用共培养系统并监测荧光标记的GlcCer的运动，该团队表明GlcCer从神经元转运到胶质细胞。
为了评估Gba1b基因的缺失如何导致神经元和神经胶质的形态和功能缺陷，李萍和她的同事们培育了缺乏Gba1b基因的果蝇。首先，他们表明Gba1b在神经胶质中是必需的，足以支持神经元功能。然后，李平通过将成年果蝇暴露在12小时的暗/光循环中，检测了Gba1b的底物GlcCer在果蝇眼睛中的定位和水平。李平说:“在正常果蝇中，光刺激促进了神经元和色素胶质细胞中GlcCer水平的强烈增加。”“我们在大脑的不同部位观察到GlcCer水平的相似增加，这表明神经活动触发中枢神经系统中的GlcCer合成，这是一个令人兴奋的发现。这是第一个将神经元活动与鞘脂水平联系起来的研究。”
胶质细胞中的Gba1b支持附近神经元的功能，并调节GlcCer水平
研究人员观察到，Gba1b的缺失导致胶质细胞中溶酶体的大量增加，同时这些细胞中GlcCer的逐渐积累，以及胶质细胞死亡后神经退行性变的明显迹象。此外，他们还发现了一种名为White的跨膜转运蛋白，可以促进GlcCer向胶质溶酶体的转运。他们的数据表明，虽然GlcCer的积累在两种细胞类型中都是有毒的，但胶质细胞的结构和功能首先受到影响，然后是神经元的功能丧失。
最后，他们发现胶质细胞中被称为转化生长因子- β /骨形态发生(tgf - β /BMP)的蛋白质信号通路诱导GlcCer通过称为外泌体的小结构从神经元转运到胶质细胞。贝伦团队还证实，来自人类组织的细胞系采用类似的机制来调节鞘脂水平。
总之，这些新发现首次全面证明了神经元活动和神经元之间的交叉对话神经胶质调节鞘脂和神经酰胺代谢有助于戈谢病。贝伦说:“这对其他一些神经退行性疾病也有影响，包括溶酶体储存障碍和帕金森病。”“我们对靶向调节通路的可能性感到兴奋脂质代谢这可以为患有这些疾病的患者带来更有效的治疗方法。”
其他参与这项研究的有林光、左中原、李雅荣、卞seul Kee、Akhilesh Pandey。他们隶属于以下一个或多个机构:贝勒医学院，简和丹·邓肯神经学研究所，德克萨斯儿童医院，梅奥诊所和马尼帕尔高等教育学院。
