HUSH基因沉默复合体有助于正常的大脑发育和功能
基因沉默复合体HUSH可能与影响大脑和神经元的复杂疾病有关。然而，其作用机制尚不清楚。奥地利科学院(IMBA)分子生物技术研究所的研究人员现在发现了HUSH基因沉默复合体及其相关蛋白之一的体内靶标和生理功能。
这项工作在实验室小鼠模型和人体中进行大脑将HUSH复合体和正常复合体连接起来大脑发育神经元的个性和连通性，以及老鼠的行为。研究结果发表在科学的进步．
人类沉默中枢(HUSH)复合物最近被确定为沉默哺乳动物中包括转座子在内的重复遗传元素的关键重要性。HUSH复合物包含MPP8，一种结合组蛋白修饰标记H3K9me3的蛋白质。此外，HUSH还可以招募其他蛋白质，包括锌指蛋白MORC2。
在人类中，影响MORC2的突变与轴突神经病(一种神经损伤)和神经发育障碍有关。然而，人们对MPP8和MORC2的生理功能以及它们如何影响大脑健康知之甚少。因此，由IMBA彭宁格组高级研究员Astrid Hagelkruys领导的研究人员开始在实验室小鼠模型和人脑类器官中研究这两种蛋白质的目标和功能。
改变大脑发育和行为
该团队使用了包括行为、运动、发育、遗传和转录组实验在内的全面的体内方法。他们发现MPP8和MORC2A(人类MORC2的小鼠同源物)在大脑中高度表达，它们只存在于神经元中。“我们证明了MPP8和MORC2A在其中发挥作用正常的大脑发育这项研究的共同通讯作者、项目负责人阿斯特丽德·哈格鲁伊斯(Astrid Hagelkruys)说。
此外，在小鼠模型神经系统中删除MPP8或MORC2A增加大脑的大小改变了大脑结构，但转座因子表达没有发生重大变化。这些缺失影响了小鼠的运动功能和行为。因此，令人惊讶的是有生命的动物我们发现MPP8和MORC2A的作用超出了转座因子的调控，”Hagelkruys说。
分子机制让人联想到基因沉默
目前为止，HUSH复合体参与转座子调控。“我们发现MPP8和MORC2A以h3k9me3依赖的方式抑制原钙粘蛋白基因簇。在蛋白质水平上，这些原钙粘蛋白基因簇形成神经元表面蛋白，介导与其他神经元的接触。虽然原钙粘蛋白不是转座因子，但一些原钙粘蛋白在细胞中表达中枢神经系统即‘类似重复的’基因簇，”Hagelkruys解释道。
在小鼠模型中，MPP8和MORC2A特异性地沉默了小鼠18号染色体上的原钙粘蛋白簇。删除MPP8和MORC2A会导致神经元中形成更多的突触，这可能与神经元个体性受损相一致。换句话说，就是神经元区分“自我”和“非我”的能力。通过表达不同的聚集原钙粘蛋白组合，神经元获得了一种“条形码”形式，使它们能够控制与其他神经元的突触连接的形成。因此，通过靶向聚集原钙粘蛋白，MPP8和MORC2A可以确保神经元获得正确的“条形码”，并只与正确的对应物形成突触。
此外，研究小组还研究了MPP8和MORC2缺乏对人脑类器官的影响。利用这种来源于干细胞的人脑模型，科学家们观察到一致的结果:MPP8或MORC2的缺失导致单细胞水平上类器官神经元中表达的聚集原钙粘蛋白数量增加。这表明，这两种蛋白质的缺失也打乱了神经元的身份人脑类器官．
脑和神经系统疾病的表观遗传学
通过目前的工作，研究人员发现了HUSH复合体在神经系统中原钙粘蛋白表达的表观遗传调控中的关键作用。这些发现将抑制重复样遗传元件的机制效应与鼠标大脑生理学和行为学。该团队的大脑类器官结果也表明，在人类身上可能会发现类似的效果。
“这些发现对大脑中HUSH复合体的基本功能的兴趣在于原钙粘蛋白在神经元保真度和大脑进化中的意义。然而，这是如何监管的在很大程度上仍然未知。聚簇原钙粘蛋白的失调不仅与各种神经和神经发育疾病有关，而且与人类的多种精神障碍有关。因此，我们的发现可能有助于我们更好地理解控制这些疾病的表观遗传调节机制，并为研究大脑进化提供了一种新方法，”IMBA的小组负责人Josef Penninger总结道。
