早期研究揭示了一种药物对脆性X染色体的影响是两倍
像许多神经系统疾病一样，我们对脆性X染色体综合征有很多不了解。但是，在对这种疾病进行了几年的研究之后，林恩·马夸特的实验室知道了两件重要的事情:酶AKT，它在细胞生长和存活中起着关键作用，以及被称为NMD(无意义介导的mRNA衰变)的质量控制途径，它们都在脆性X细胞中超速运转。
在杂志上的一项新研究中分子细胞，该团队揭示了这两个主要角色是如何相互作用的，突出了一个复杂的分子舞蹈，可能为脆性X染色体综合征未来治疗的发展提供信息。
两条路径
AKT是细胞信号的枢纽，帮助细胞就重要过程进行沟通，比如细胞生长增殖和蛋白质生产。当细胞受到压力时，例如癌症、糖尿病，心脏病以及神经障碍，包括脆弱的X-AKT可以发送过多(或过少)的信号或信息，作为细胞生存机制的一部分。
NMD就像一个分子指南，帮助我们的细胞做出明智的决定，(在大多数情况下)改善细胞功能，促进健康。例如，NMD支持基因表达通过标记和破坏携带有可能导致疾病的错误遗传指令的信使rna(信使rna)。它还有助于我们的细胞适应发育和环境的变化，并对某些刺激做出更快速的反应。
联合主要研究作者Hana Cho博士和Elizabeth Abshire博士发现了AKT和NMD在脆性X细胞中的相互作用:
- 研究小组从缺乏FMRP蛋白的神经干细胞开始，而FMRP蛋白是正常大脑发育所必需的。当个体不产生这种蛋白质时，就会发生脆性X染色体综合征。
- 他们发现，当AKT超速运转时(就像在脆性X蛋白中一样)，它会激活NMD发生所必需的一个分子。
- 因此，当AKT高时，NMD高度激活。
药物双重打击
将这些发现更进一步，研究小组处理了神经干细胞用一种名为Afuresertib的药物模拟脆性X综合症，这种药物可以抑制AKT，目前正在对几种癌症进行一期和二期临床试验。他们发现，在脆性X细胞中阻断AKT不仅会降低其活性，还会降低NMD。当AKT被抑制时，细胞的行为更像典型的非疾病细胞。
“将导致脆性X染色体综合征的两个主要途径正常化是一个令人兴奋的进展，并且使用一种已经早期通过的药物临床试验这已经被证明对病人是安全的，这使我们领先一步，而不是从零开始使用一个品牌新分子Maquat实验室的博士后Abshire说。“关于AKT和NMD如何相互作用，我们还有很多不知道的地方，因为它们都是影响和调节细胞多种活动的大量途径，但这项工作提供了很好的方向。”
研究的下一步包括服用像Afuresertib这样的药物，并在一个小鼠模型来确定该团队是否在脆性X中发现了什么细胞(AKT下降，NMD下降)也发生在生物体中。
深入研究疾病机制
AKT是由胰岛素刺激或激发起作用的。这项研究首次表明，细胞外信号(细胞外发生的事情，如胰岛素的增加)改变了一种称为外显子连接复合体(EJC)的标记的身份。由罗彻斯特大学RNA生物学中心的创始主任Lynne E. Maquat博士发现，EJC在满足特定条件时促进NMD。Cho和Abshire表明，AKT出乎意料地是组成EJC的蛋白质复合体的一员，而EJC对正常基因表达很重要。
“通过揭示akt信号改变NMD和基因表达的新机制，我们对疾病机制有了更全面的了解。我们对这一重要的信号通路了解得越多，我们就越能想到抑制其过度活跃的目标，”马夸特说，他是该研究的通讯作者，也是罗切斯特大学医学和牙科学院J. Lowell Orbison基金主席和生物化学和生物物理学教授。“当我们考虑药物时，这为我们如何理解脆性X染色体和癌症等疾病的失调通路增加了另一个方面。”
在研究中，该团队还详细介绍了他们开发的一种新工具，用于筛选潜在的抑制NMD的药物，NMD在脆性X细胞和一些癌症中高度激活。
进一步探索
