科学家发现化学诱导的恐惧记忆抑制背后的机制
战争、饥荒、地震和事故等悲剧事件会在我们的大脑中留下可怕的记忆。即使在实际事件过去之后，这些记忆仍然困扰着我们。幸运的是，东京科技大学(TUS)的研究人员最近已经能够理解选择性抑制恐惧记忆的隐藏生化机制，这被称为恐惧消退。研究人员先前使用化学合成化合物“KNT-127”在老鼠身上证明了恐惧消退，现在已经确定了这种化合物作用的潜在机制。他们的研究结果最近发表在行为神经科学前沿。
该研究的主要作者、美国大学教授Akiyoshi saiitoh教授沉思道:“治疗恐惧相关疾病，比如焦虑和创伤后应激障碍必须能够帮助消除恐惧。我们之前报道过KNT-127, d-阿片受体或DOP的选择性激动剂，促进小鼠的情境恐惧消退。然而，其在大脑中的作用部位和潜在的分子机制仍不清楚。因此我们进行了调查大脑区域以及我们认为会介导KNT-127在恐惧消退中的作用的细胞信号传导途径。”
“我们研究了knt -127介导的恐惧记忆抑制的分子机制。我们将KNT-127施用于特定的大脑区域，并确定了通过δ受体激活促进恐惧消除的大脑区域，”该研究的合著者、美国大学助理教授Daisuke Yamada博士阐述道。
研究小组利用小鼠模型，对实验室小鼠进行了恐惧条件反射测试。在恐惧条件反射过程中，老鼠学会了将特定的中性条件刺激与厌恶的非条件刺激(例如，对脚的轻微电击)联系起来，并表现出条件恐惧反应(例如，冻结)。
在最初的恐惧条件反射之后，作为消除训练的一部分，老鼠被再次暴露在条件反射室中6分钟。同时，恐惧抑制治疗“KNT-127”在再次暴露前30分钟被微注射到大脑的各个区域。治疗的脑区包括杏仁核基底外侧核(BLA)、海马体(HPC)和内侧前额叶皮层的边缘前区(PL)或边缘下亚区(IL)。第二天，接受治疗的小鼠再次暴露在室内6分钟进行记忆测试。将抑制恐惧的“KNT-127”注入BLA和IL，而不注入HPC或PL，可显著降低再暴露时的冻结反应。在没有接受KNT-127治疗的小鼠中没有观察到这种效果，从而证实了这种新型化合物的恐惧抑制潜力。
已知抑制关键细胞内信号通路(如PI3K/Akt和MEK/ERK通路)作用的化合物逆转了这一过程治疗效果，从而提示这两条通路在影响knt -127介导的恐惧消退中的关键作用。
该研究的第一作者Ayako Kawaminami目前正在美国国立大学进行研究，她说:“我们用于预处理的选择性DOP拮抗剂可以拮抗KNT-127对BLA和IL的作用。此外，将MEK/ERK抑制剂局部施用于BLA和PI3K/Akt抑制剂局部施用于IL可消除KNT-127的作用。”这些发现有力地表明，KNT-127的作用是由BLA中的MEK/ERK信号、IL中的PI3K/Akt信号以及两个脑区中的DOPs介导的。我们已经证明了DOPs在恐惧灭绝通过BLA和IL中不同的信号通路。”
创伤后应激障碍和恐惧症被认为是由于对恐惧记忆的控制不适当或不充分造成的。目前，在治疗期间使用血清素再摄取抑制剂和苯二氮卓类药物。然而，许多患者并没有从这些药物中获得显著的治疗效果。因此，迫切需要开发与现有药物具有不同作用机制的新型治疗药物。
筑波大学(University of Tsukuba)教授、该研究的合著者Hiroshi Nagase博士总结说，他们“通过成功地分离抽搐和催眠术诱导作用，成功地创造了KNT-127，这到目前为止是非常困难的。”我们的发现将为开发基于证据的治疗方法提供有用和重要的信息，这些治疗方法具有新的作用机制，即针对DOP。”
