对于胶质母细胞瘤，一项新的临床试验促进了创新和希望

密歇根大学Rogel癌症中心的一个团队进行了一项新的临床试验，使用创新的基础科学研究方法，为胶质母细胞瘤患者提供了希望和新的治疗方法。由Daniel Wahl医学博士领导的Rogel内科医生合作团队，希望他们的试验从一开始就建立在严格和创新的生物学基础上，这将有助于这种方法在许多其他潜在的胶质母细胞瘤治疗失败的情况下取得成功。

探索这些类型的进步胶质母细胞瘤治疗迫在眉睫。侵袭性脑瘤对目前的治疗有很大的抗药性，几乎总是复发，预后很糟糕。此外，许多新疗法无法穿过血脑屏障，使得原本有效的药物往往无法到达癌细胞。在过去的15年里，胶质母细胞瘤的现实以及缺乏新的有效治疗方法，激励着Wahl和他的团队。

这项临床试验于2020年8月开始，其基础是Wahl的医学培训和研究新陈代谢的博士学位，所有这些都是在密歇根大学进行的。Wahl在放射肿瘤学住院期间照顾胶质母细胞瘤患者时，亲眼目睹了这些激进的治疗耐药性的后果脑部肿瘤．大多数胶质母细胞瘤患者在确诊后存活不到一年半，只有不到5%的患者能活5年或更长时间。

“放射治疗是为数不多的对胶质母细胞瘤有效的治疗方法之一，但效果还不够好，”Wahl解释道。“由于代谢对许多生物功能的重要性，以及癌细胞与正常身体的代谢差异，我认为代谢途径可能是造成这种耐药性的部分原因。”

首先，沃尔需要理解两者之间的关系代谢物-糖、氨基酸和脂肪等小营养物质和肿瘤治疗反应。通过测量各种肿瘤模型，Wahl的团队寻找了不同代谢物的高水平与具有最高辐射抗性的肿瘤模型之间的相关性。在他的博士后研究即将结束时，他和他的团队找到了他们想要的东西。“构成DNA的代谢物嘌呤在对辐射抵抗力最强的脑肿瘤中含量非常高。”

但这一发现有多重要呢?当向胶质母细胞瘤细胞中加入更多的嘌呤时，细胞对辐射的抵抗力是否增强了?如果嘌呤水平降低，肿瘤是否对辐射更敏感?答案是肯定的。

“高嘌呤不仅与治疗耐药性有关，还会导致治疗耐药性，”Wahl说。

因此，Wahl开始研究高嘌呤水平和胶质母细胞瘤辐射抗性之间的因果关系是否可以利用，使临床治疗更有效。他在市场上寻找fda批准的改变嘌呤水平的药物，并发现霉酚酸莫非替尔，一种嘌呤阻滞剂，用于预防移植病人的器官排斥反应。此外，霉酚酸消除了鸟苷三磷酸，主要的嘌呤负责辐射抗性。

在实验室中，Wahl的团队探索了使用霉酚酸酯治疗小鼠模型中生长的胶质母细胞瘤肿瘤。令他们高兴的是，这种药物使辐射效果更好。“当我们看到这些实验室结果时，我们知道我们必须写一份临床试验。”

为此，Wahl与Rogel癌症中心的神经肿瘤学家、临床试验写作和设计专家Yoshie Umemura医学博士和肿瘤学专业神经外科医生Wajd Al-Holou医学博士合作。他们共同开发了密歇根医学多学科脑肿瘤诊所，这是密歇根大学第一个以多学科治疗为重点的脑肿瘤诊所。在这家诊所里，Wahl、Umemura和Al-Holou一起为病人看病并确定治疗方案。Al-Holou说，正是这家诊所“让我们作为一个团队想出了解决这个难题的办法。”

该临床试验于2020年8月开始，针对以前接受过放疗但肿瘤复发的复发性胶质母细胞瘤患者。在试验中，这些患者接受霉酚酸酯和额外的放射治疗。迄今为止，该团队已经治疗了大约12名患者，并将试验范围扩大到新诊断为胶质母细胞瘤的患者，并结合最新的实验室结果表明霉酚酸盐也使化疗更有效。该试验的这一部分于2021年底开始，在发表时已有5名患者接受了治疗。

“这一切仍在进行中，现在说还为时过早，但到目前为止，治疗是非常安全的，没有严重的毒性，”沃尔说。

对于Umemura来说，这项试验的优势在于临床护理和实验室研究之间的共生关系，以及研究人员之间的合作。

“这项试验有严格的基础科学基础，支持添加一种广泛可用的廉价药物。如果我们能证明在治疗效果上有额外的好处——这将是我们能证明它是安全的之后的下一步——那么这种治疗方案很可能很容易被纳入临床护理，而不会对患者的成本或可及性造成挑战。”

穿越障碍

随着研究小组进一步深入临床试验，了解药物对肿瘤的影响程度仍然是一个重点。要想弄清楚嘌呤阻滞剂的药效部分依赖于找到一个足够强的安全剂量血脑屏障这通常会导致胶质母细胞瘤治疗无效，并决定药物是否具有预期的效果。正如Al-Holou所描述的，大多数临床试验不能理解这个障碍所起的作用。由于无法确定药物是否跨越了这一障碍，研究人员在试验的最后阶段经常感到困惑，不确定是什么时候出了问题。

“胶质母细胞瘤治疗的最后一次重大进展是在15年前，”Al-Holou指出。“我们的团队不仅带来了一种以前没有尝试过的新药，而且我们还确保它能进入大脑，从一开始就发挥它应该发挥的作用。”

为了做到这一点，需要手术的胶质母细胞瘤患者在手术前接受霉酚酸盐，然后研究人员在手术室冷冻肿瘤组织。后来，Wahl和他的实验室团队分析了这个肿瘤组织，以确定有多少霉酚酸到达了肿瘤，以及嘌呤代谢被阻断的程度。

Wahl, Umemura和Al-Holou也在努力确定哪些胶质母细胞瘤患者最有可能从霉酚酸盐治疗中受益。研究小组假设，那些具有高嘌呤代谢活性的肿瘤患者，而不仅仅是高嘌呤水平的患者，可能从这些药物中受益最多。沃尔把这比作交通。

“想象一条高速公路上满是超速行驶的汽车。堵住这样的路会是灾难性的。现在想象第二条高速公路上也停满了汽车，但它们不动:就像交通堵塞一样。虽然交通堵塞也挤满了汽车，但设置路障并不重要。我们认为，产生大量嘌呤的肿瘤就像高速公路，受霉酚酸盐影响最大，而霉酚酸盐是路障。”

但随着研究的进展，一个问题出现了。

对肿瘤组织的标准分析只能显示存在多少嘌呤(汽车的数量)。它不能说明嘌呤合成的活跃程度(汽车移动的速度)。因此，Wahl, Al-Holou和其他人合作使用一种称为稳定同位素追踪的新方法来测量患者肿瘤中嘌呤生成的速度。

“我们认为我们可能是世界上第一个测量患者脑肿瘤代谢途径活动的人，”Wahl说。“现在我们可以测量它，它可以帮助我们弄清楚哪些患者将从阻断药物中受益最大。”

坚持到底

这项试验还有很长的路要走，Wahl和他的团队希望找出一个安全剂量的霉酚酸盐，可以与放疗和化疗一起使用，并得到一个线索，在未来几年内，这个剂量是否可能改善患者的结果。然后，他们将能够决定该试验是否准备好进行随机临床试验，这将需要来自全国各地的数百名患者。该团队目前正在与国家合作组织临床肿瘤联盟(Alliance for Clinical Oncology)一起设计这一阶段。

“这不能保证会发生，但我们非常乐观，”沃尔说。

但对于这些研究人员来说，创新方法的使用已经为面临严峻情况的患者带来了希望。

“给那些非常非常需要的病人提供新东西是令人兴奋的。能够和病人坐在一起，对他说:“我们一直在努力解决问题，现在我们可以尝试一些东西了。”这真的很有意义，也很有动力。

沃尔多年来所追求的这一阶段的研究也让他个人感到欣慰。

“现在，我可以使用我所有的训练，从思考原子、分子、质谱和代谢，到在实验室研究细胞和动物肿瘤模型，到亲自照顾病人并与他们谈论临床试验。这些技能，以及和我一起工作的伟大的人的技能和奉献精神，比如Umemura医生和Al-Holou医生，都是为患者创造改变所必需的。”