对特应性皮炎如何发展的新见解

特应性皮炎是一种影响儿童和成人的常见皮肤病，通常被认为是一种炎症性疾病，由皮肤屏障功能的破坏引起。现在，一项新的研究确定了皮肤溃疡出现之前的炎症信号级联，揭示了这种疾病的早期阶段，并确定了治疗干预的潜在新分子靶点。

这项研究发表在杂志上科学转化医学，是宾夕法尼亚大学牙科医学院、佩雷尔曼医学院、橡树岭国家实验室和田纳西大学的研究人员跨学院、跨机构合作的结果。

“你们有研究人员牙科学校注意到一个皮肤这篇论文的共同通讯作者、宾夕法尼亚大学牙科医学院负责研究和奖学金的教授兼副院长达纳·格雷夫斯(Dana Graves)说。“如果没有这种跨学科合作，最初的发现就不会有任何进展。”

该研究的联合通讯作者、佩雷尔曼医学院皮肤病学教授约翰·塞科拉(John Seykora)赞同这一观点。他说:“这显示了成为一所拥有跨领域专家的大学的一部分的好处之一。”“我们牙科学校的同事开发了一种表现出特定皮肤表型的老鼠，问题是，这是什么?它是否类似于我们可能知道的任何疾病?”最终它做到了，它为人类一种非常常见的皮肤状况提供了一些新的见解。”

这项工作开始于格雷夫斯的实验室，当时是牙科科学博士的学生，现在是宾夕法尼亚大学牙科医学助理教授，领导了炎症信号在糖尿病骨折愈合中的作用的探索。重点是核因子κ b (NF-kB)，一种炎症反应的主要调节因子。作为这项工作的一部分，Ko、Graves和同事们开发了一种缺乏NF-kB信号激活剂IKKB的小鼠模型。

研究人员注意到，这些动物在成年后出现了皮肤损伤。

“这对我们来说很有趣，因为这些溃疡看起来像炎症事件，但我们有效地关闭了NF-kB的活动，它应该减少炎症，”Graves说。“所以这是一个悖论。”

为了更好地理解是什么导致了这种反应，他们寻求了皮肤病方面的专业知识。

“作为一个研究骨骼和口腔生物学的人，皮肤病学的主题显然有点不同，”Ko说。

科和格雷夫斯是在他主持的皮肤表型组学和转录组学核心的一次演讲中认识塞科拉的，该中心是宾夕法尼亚大学皮肤生物学和疾病研究中心的一部分，位于皮肤病学。当Seykora和同事检查小鼠时，他们注意到一些与小鼠非常相似的特征特应性皮炎他说，“尽管是老鼠版。”

他们特别注意到皮肤增厚和某些类型的白细胞浸润，这在人类特应性皮炎中也可见到。研究小组深入研究了IKKB的缺失是如何推动这些影响的，他们进行了单细胞RNA分析，这种技术可以读出单个细胞中存在哪些RNA转录本。然后，他们与橡树岭国家实验室的计算系统生物学专家Daniel Jacobson和他在田纳西大学的学生Jean Merlet合作，Jean Merlet与Jacobson实验室的其他学生一起开发了一种新的基于可解释的ai的方法来分析单细胞RNA测序数据。研究小组共同发现，造成这些影响的细胞类型是成纤维细胞，它是皮肤真皮层的主要组成部分，通常被认为支持皮肤的结构完整性。

雅各布森说:“我们很兴奋，我们为单细胞RNA-seq分析开发的这些新方法已经导致了这样令人兴奋的生物学发现，这意味着NF-kB在特应性皮炎的成纤维细胞中发挥的重要作用。”“我们认为，这种类型的跨学科合作对于解决我们在复杂生物系统中面临的挑战性问题至关重要。”

虽然NF-kB通常会促进炎症，但在这里，NF-kB活性的降低却自相矛盾地导致了免疫细胞的招募和相关的炎症。该团队的单细胞RNA分析数据指出，一种名为CEBPB的蛋白质转录因子在缺乏IKKB的成纤维细胞中被强烈激活。CCL11在这些成纤维细胞中同样高度活跃。CCL11也被称为eotaxin，是一种信号分子，通过招募一类称为嗜酸性粒细胞的白细胞到其位置来促进炎症。

塞科拉说:“我们在老鼠身上研究出了这种机制，然后证明了它的大部分也适用于人类组织。”

当研究人员将他们在小鼠细胞中看到的与特应性皮炎患者的皮肤样本进行比较时，他们发现了相似的模式;CCL11和CEBPB在感染皮肤中的含量均高于未感染皮肤。他们还在人类皮肤成纤维细胞中进行了平行实验，使用IKKB抑制剂，并观察到CCL11的水平急剧上升。

回到小鼠模型，研究人员发现，引入针对CCL11的单克隆抗体可以抑制他们最初在缺乏IKKB的动物中看到的炎症反应，这表明该途径可能是减少特应性皮炎相关炎症的靶点之一。

这项工作不仅指出了治疗特应性皮炎的新方法，而且研究人员说，它强调了成纤维细胞在皮肤免疫过程中发挥重要作用的发展认识。

Ko说:“我们研究的一个重要发现是，成纤维细胞可以调节免疫细胞。”“我们的研究结果，以及最近关于其他炎症疾病的报告，表明成纤维细胞是白细胞的重要调节因子。”

特应性皮炎是一种典型的儿童疾病，常伴有哮喘。事实上，在小鼠中，研究人员观察到的信号异常也发生在与动物的“童年”相对应的时期。该小组的研究结果表明，在这段时间内，成纤维细胞可能参与了帮助皮肤建立适当的免疫信号的过程。

格雷夫斯说:“我们认为NF-kB是刺激炎症的一个因素，但在发育过程中，它的激活可能对维持稳态很重要。”

在后续研究中，Graves、Ko、Seykora和Jacobson继续合作，试图进一步探索成纤维细胞中的NF-kB信号。

“我们的目标是进一步完善和扩展这些研究，”Seykora说。“如果这一切都得到证实，那么也许我们可以让人们对针对这些途径的新疗法感兴趣。”