预防白血病阻止流氓血细胞接管

随着年龄增长,我们中的许多人获得突变,导致我们的一些血液干细胞繁殖速度比其他人,形成自己独特的种群或“克隆”。This is known as clonal hematopoiesis. In some cases, a single clone originating from a single genetically altered or mutated stem cell can expand to make up as many as 30 percent of a person's blood cells.

如果这样的“流氓”克隆获得更多突变,它可以导致脊髓发育不良,罕见血疾病,白血病。伦纳德·佐恩的实验室,医学博士,干细胞研究项目主任波士顿儿童医院,想知道这些流氓人口可以被扼杀在萌芽状态,防止潜在的致命的白血病开始。

如果是这样的话,它可以帮助成年人发展克隆造血作用随着年龄的增长,孩子与各种血液疾病如Shwachman-Diamond综合症,GATA2不足,或RUNX1家族血小板疾病,克隆造血作用可以开发在童年。

“这些孩子有生殖系突变,使他们患白血病的风险早在生活中,“丝氨酸Avagyan解释说,医学博士,博士dana - farber波士顿儿童癌症和儿科肿瘤学家血液疾病中心研究员Zon实验室。“他们可以发展克隆造血作用在青春期,有时在年轻的时候。我们认为这些倾向综合症快进克隆造血作用的过程中,产生一个早发性白血病。”

跟踪血液干细胞与彩色的“条形码”

这是假定某些干细胞数量成为占据着主导地位,最终cancerous-because他们获得一些通过基因突变的边缘。或者,正如查尔斯·达尔文所言,他们变得更“健康”。But how?

“如果你能了解克隆的造血干细胞癌变,可以专门针对导致的违规克隆问题,”佐恩说。

这就是佐恩的团队,由Avagyan和乔纳森•亨宁博士,现在在怀特黑德生物医学研究所,转向斑马鱼。ob欧宝直播nba斑马鱼Zon实验室的一个最喜欢的工具,很容易繁殖和胚胎是半透明的。透明的质量使科学家看开发实时血液细胞,观察不同基因突变的影响。

一旦发现一个错误的基因、多药物可以在大规模测试,只需将它们添加到鱼的水。迄今为止,Zon学分斑马鱼为揭示了四种不同的药物临床试验Diamond-Blackfan贫血,黑色素瘤和腺样囊性癌,以及作为药物来提高脐带血移植。

在《华尔街日报》报道,11月5日科学佐恩的团队利用斑马鱼模型称为Zebrabow,不同的细胞颜色作为“条形码”,他们的身份。在正常斑马鱼,血液干细胞是多种颜色,显示他们的多样性。使用CRISPR,团队介绍不同的突变在人类克隆造血作用到胚胎的鱼。然后看是否一种颜色的result-indicating干细胞成为占主导地位的一个流氓血细胞人口已经站稳了脚跟。

“丝氨酸是能够创建马赛克突变,这样一些血液干细胞的突变和其他人没有,”佐恩说。“我们可以‘竞争’的细胞在鱼的身体突变引起了某些细胞接管。”

抑制流氓干细胞抑制白血病

事实上,某些突变,如基因asxl1,并导致一个血干细胞服刑斑马鱼cell-becoming主导的单一颜色。研究人员然后走得更远,检查哪些基因不同的血细胞被打开。

成熟的白血细胞与突变导致克隆造血作用打开一系列炎症基因。相比之下,突变血液干细胞细胞打开抗炎基因和在抗炎molecules-protecting自己免受炎症。当团队淘汰这些保护性基因之一,nr4a1,突变克隆失去了健身优势,成为主导。

“有大量的证据表明,骨髓是炎症患者克隆造血作用,“佐恩说。“但这是第一个研究证明有通路干细胞使它们抵抗炎症。”

佐恩和Avagyan相信,阻力系数可能导致策略停止克隆造血和停止在其早期白血病。

为此,佐恩和他的同事计划寻找目标的小分子药物nr4a1或相关的抗炎因子,一个临床试验的第一步,将设法减少白血病克隆的人造血的风险和高风险突变。如果他们成功了,这种药物会增加药物的阿森纳的实验室发现了血液疾病患者和cancer-thanks斑马鱼。