研究人员确定了可能的方法来防止癌症进化到抵抗治疗

加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心的一项新的临床和临床前研究确定了靶向癌症治疗耐药性的DNA根源，为解决癌症治疗中的一个棘手问题提供了一种可能的策略。结果在打印之前先在网上发布癌症的发现．

“我们正在采取一种新的方法来打击‘后天’治疗耐药性——癌症通过分子进化逃避靶向治疗的能力。大量研究集中在复发癌症的治疗上，寻求在肿瘤细胞变得更加复杂和强大之后进行干预。我们认为，预防，而不是试图在癌症变得更具攻击性后逆转耐药性，可能会提高患者的生存几率，”联合资深作者罗杰·罗博士说，他是加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心的研究员，也是加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院的医学、分子和医学药理学教授。

为了了解在靶向治疗开始后癌症基因组是如何立即发生变化的——可能会产生新的能够逃避治疗的遗传变异——研究人员专注于转移性皮肤黑色素瘤。这种侵袭性皮肤癌一直没有有效的治疗方法，直到最近针对癌症携带BRAF基因突变的患者开发了一种靶向治疗方法——大约一半的转移性黑色素瘤患者和许多其他类型的常见和高致死率癌症患者都有这种基因突变。

“我们希望通过阻断黑色素瘤产生的途径遗传多样性在美国，我们可以防止癌症以无数种方式逃避靶向治疗，”Lo说。

通过分析靶向治疗前和临床复发时患者的肿瘤活检，研究小组发现，针对靶向治疗，黑色素瘤基因组可以经历广泛的“粉碎和重新拼接”，这一过程被称为“发色症”。

少量的染色体DNA可以从染色体中脱落，并重新缝合成为“环状染色体外DNA”，或ecdna。的癌症细胞可以产生并保留这些ecdna的许多拷贝——在某些情况下是50到100个拷贝——这些拷贝放大了驱动治疗耐药性的关键基因。ecdna还可以重新整合回染色体，成为基因扩增的稳定来源。

“我们分析了在耐药性黑色素瘤中破碎的基因组DNA的重新拼接是如何发生的，并发现一种名为DNA- pk的蛋白质可能特别重要，”Lo团队的博士后、与博士后小张共同主要作者Prashanthi Dharanipragada说。

“我们测试了一种新的组合方法来封堵基因组不稳定性防止模型细胞系和患者获得性耐药肿瘤细胞植入小鼠体内，”医学助理教授兼联合资深作者Gatien Moriceau说。“我们相信，这种方法有可能应用于多种亚型的黑色素瘤和其他几种侵袭性癌症，如胰腺癌和肺癌。”