“附带损害”从正常细胞的功能可能会导致基因突变在癌症中发挥作用
第一个全面研究正常人体细胞突变的小肠已经由Wellcome基金会桑格研究所的研究人员和他们的合作者。研究结果显示,一种名为APOBEC1可能负责两个突变签名中发现许多癌症,SBS2 SBS13,小肠。
今天发表在自然遗传学,研究扩展了APOBEC家族成员与SBS2和SBS13。因为APOBEC1执行一个重要的角色在小肠营养吸收,有可能是高水平的SBS2和SBS13小肠可能是“附带损害“由于细胞的正常功能。
体细胞突变积累在细胞的生活。虽然这些突变的大多数是无害的,但一些已知参与癌症等疾病。的生物过程产生突变正常细胞和突变的速率发生,不清楚。
但近年来,研究人员开始利用技术进步的景观特征体细胞突变在正常的人体细胞在许多组织类型。这些研究发现的突变模式,被称为“突变签名”,提供洞察“正常”的体细胞突变是什么样子在身体的不同部位以及他们如何可以导致疾病。
APOBEC家族的DNA或RNA编辑的酶。突变引起的这些酶的活性在许多很常见人类癌症。先前的研究已经集中在APOBEC3A和APOBEC3B主发电机的突变签名SBS2和SBS13在人类癌症。
在这个新的研究中,研究人员开始描述的突变景观小肠首次。总之,342个人小肠隐窝39人威康基金会桑格研究所的全基因组测序。
体细胞突变的分析这些组织确定的三个发现在大多数正常的人类细胞突变签名:SBS1, SBS5 SBS18。更令人惊讶的是,它表明突变签名SBS2和SBS13也常见,这是罕见的大肠和大多数其他正常组织。
“SBS2先前的研究在人类和SBS13突变签名通常专注于APOBEC3A和APOBEC3B。然而,我们的研究结果表明,在正常小肠上皮,APOBEC1可能是罪魁祸首。可能是高水平的SBS2和SBS13这个器官是“附带损害”引起的高水平的APOBEC1在场,这需要小肠吸收的正常工作和运输营养物质,”王说,一尘。
通过追溯每个发达从肠道隐窝单个细胞到几千,研究人员发现基本信息在小肠体细胞突变。
“我们的分析显示,APOBEC突变发生在小爆发,与单个或非常小的数量在一个人的一生。我们发现的最早实例四岁。APOBEC突变的可能原因在小肠似乎是由于情况下细胞内的本身,而不是由于外部因素,如基因毒性代谢产物所产生的细菌,”菲利普·罗宾逊博士说。
“尽管我们一直在研究体细胞突变在正常的人类细胞数年来,我们继续感到惊讶“正常”是什么样子在身体的不同组织。发现APOBEC1背后是两个重要的突变的签名在小肠,而不是它的更好的学习表亲,给我们理由重新评价我们对APOBEC突变更广泛的理解。有时科学抛出的问题比解决的问题多,但是每个问题我们离真相更近一步,”迈克·斯垂顿爵士教授说。
更多信息:一尘王et al, APOBEC诱变是一种常见的过程在正常人体小肠,自然遗传学(2023)。DOI: 10.1038 / s41588 - 022 - 01296 - 5