新的联合疗法可以帮助对抗具有常见突变的难以治疗的癌症

科学家们早就知道,治疗目标cancer-driving MAPK途径只有有效的少数癌症与特定的癌症基因的突变称为BRAF和最初应对这些癌症疗法往往最终发展中抵抗治疗,导致许多患者的复发。

现在，加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心的科学家们描述了一种新的联合治疗通过使癌症驱动蛋白处于死亡控制状态来抑制MAPK通路。两者的结合小分子它不仅有可能治疗BRAF突变黑色素瘤，还可能治疗其他侵袭性亚型癌症，包括黑色素瘤、肺癌、胰腺癌和结肠癌，这些癌症基因中有常见的RAS或NF1突变。

的临床前研究，今天发表于癌症的发现,美国癌症研究协会的期刊，研究发现，二代RAF抑制剂(II型RAFi)联合标准MEK抑制剂(MEKi)可以有效治疗这些突变的癌症，也可以帮助克服目前针对特定BRAF突变的标准治疗的获得性耐药性。

“这项研究背后的想法是开发一个联合治疗,帮助患者常见的致命癌症的诱发耐用抗肿瘤反应,”资深作者罗杰·罗说,医学博士,博士大卫格芬医学院的医学教授在加州大学洛杉矶分校和加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心的成员。“目前，MEK抑制剂本身提供的临床益处有限，而目前MAPK通路靶向的联合治疗只能帮助某些带有特定BRAF突变的癌症患者。”

为了测试实验组合的有效性，研究人员使用了患者来源的黑色素瘤模型，非小细胞肺癌胰腺癌和结肠癌，以及小鼠肿瘤，这些肿瘤与人类癌症相似。研究小组评估了II型RAFi和MEKi组合如何影响癌细胞内的MAPK通路和身体的抗癌免疫或t细胞，从而通过抑制耐药克隆实现长期反应。

这种新一代的组合有两种独特的机制可以抑制耐药克隆。首先，这两个小分子将MAPK信号通路中的RAF和MEK蛋白锁定为紧密复合物，这是不寻常的。正常情况下，这条通道中的分子相互接触以发出促进生长的信号。让这些分子粘在一起可以让药物有效而持久地阻断MAPK通路。

“两种药物能够结合这两种蛋白质，并将它们与细胞内进一步传播的信号隔离开来，这是非常了不起的癌症细胞加州大学洛杉矶分校大卫格芬医学院助理教授、资深合著者加蒂安·莫里索博士说。

其次，该组合阻止了肿瘤内杀伤t细胞的消耗，并促进了t细胞克隆扩张，这是一个重要的免疫机制，当与mapk靶向治疗结合时，将允许免疫疗法(如抗pd -1/L1)有效地攻击肿瘤。

莫里索说:“这种组合出人意料地保留了肿瘤内的杀伤t细胞，这使它们能够猎杀耐药的肿瘤克隆。”“这种对t细胞的有利影响为mapk靶向治疗与抗pd -1/L1免疫检查点疗法的结合铺平了道路。”

II型RAFi联合MEKi目前正在黑色素瘤和其他实体癌症(如非小细胞肺癌)的临床试验中进行测试癌症。

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