蛋白质模拟实验揭示了帕金森病起源的线索
帕金森氏症是第二大最常见的神经退行性疾病，影响着全球超过1000万人。为了更好地了解这种疾病的起源，来自宾夕法尼亚州立大学医学院和耶路撒冷希伯来大学的研究人员开发了一种综合方法，结合实验和计算方法，来了解单个蛋白质如何形成有害的聚集物，或分组，会导致疾病的发展。他们说，他们的发现可以指导新疗法的开发，以延缓甚至停止神经退行性疾病的进展。
α -synuclein是一种帮助调节大脑中神经递质的释放的蛋白质，存在于神经元中。它作为一个单一的单元存在，但通常与其他单元一起执行细胞功能。当太多的单位结合在一起时，就会导致路易小体的形成，路易小体与帕金森病和痴呆症等神经退行性疾病有关。
虽然研究人员知道这种蛋白质的聚集会导致疾病，但它们是如何形成的还没有很好地了解。Alpha-synuclein是高度无序的，这意味着它作为不同构象或形状的集合而存在，而不是一个折叠良好的三维结构。这种特性使得这种蛋白质很难用标准的实验室技术来研究，但研究团队使用计算机和尖端实验来预测和研究它可能折叠成的不同构象。
“计算生物学让我们能够研究蛋白质内外的力量如何作用于它，”宾夕法尼亚州立大学医学院和癌症研究所的药理学教授Nikolay Dokholyan说。通过在耶路撒冷希伯来大学(the Hebrew University of Jerusalem)生物化学系埃坦·勒纳(Eitan Lerner)教授的实验室中进行的实验，一系列算法计算出了作用于特定蛋白质内部和作用于其上的有效力，并能识别出基于这些力将产生的各种构像。这使我们可以研究α-突触核蛋白以一种很难在实验研究中单独识别的方式。”
在今天(5月19日)发表的论文中结构，研究人员详细介绍了他们研究α -突触核蛋白不同构象的方法。他们使用了以前实验的数据，将蛋白质的分子动力学编入他们的计算中。他们的实验揭示了α -突触核蛋白的构象集合，这是蛋白质可以假定的一系列不同形状。
通过尖端实验，研究人员发现，某些形状的α -突触核蛋白出奇地稳定，持续时间超过毫秒。他们说，这比对不断改变构象的无序蛋白质的估计要慢得多。
勒纳说:“先前的知识表明，这种类似意大利面条的蛋白质会在微秒内发生结构变化。”“我们的结果表明，α -synuclein在某些构象中稳定了几毫秒——比之前估计的要慢。”
“我们相信，我们已经确定了α -突触核蛋白的稳定形式，使其能够与自身和其他生物分子形成复合物，”医学院研究生陈嘉兴(音译)说。“这为开发能够调节这种蛋白质功能的药物开辟了可能性。”
Chen的主要合著者，Sofia Zaer，以及希伯来大学的同事们，使用了一系列的实验技术来验证α -synuclein可以折叠成模拟预测的稳定形式。研究小组继续研究这些稳定的构象以及α -synuclein聚集在帕金森病背景下的整个过程。
Lerner说:“我们研究的信息可以用于开发α -synuclein活性的小分子调节因子。”“药物预防蛋白质聚集和增强其正常的神经生理功能可能会干扰神经退行性疾病的发展和进展。”
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