科学家们对甲基丙酮酸血症开发呼气测试

美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)的研究人员开发了一种呼吸测试，用于测量甲基丙二酸血症(MMA)患者接受肝脏移植或肝肾联合移植后的反应。研究人员还利用这项测试来评估患者的病情严重程度，并帮助确定他们是否能从以肝脏为靶点的手术或实验基因组疗法中获益。研究结果发表在医学遗传学。国家人类基因组研究所(NHGRI)的科学家领导了这个项目团队，来自国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所以及国家精神健康研究所的合作者。

MMA是一种罕见的基因组疾病，损害身体代谢某些蛋白质和脂肪的能力。这引起有毒物质建立，可能导致肾病，胰腺炎，运动障碍，智力障碍，许多器官的并发症，以及严重的病例，死亡。在新生儿筛查期间，在美国出生的80,000名儿童患有一个患有MMA的人。目前，MMA是无法治愈的，但MMA的人通过饮食限制和维生素补充剂来管理其症状。在极端情况下，患者接受肝脏或联合肝肾移植，这有助于恢复正常的代谢蛋白水平。

"Vast fluctuations in metabolic substances in the bodies of patients make it difficult for us to tell if treatments like genome editing and transplants are likely to be successful," said Charles P. Venditti, M.D., Ph.D., senior author and senior investigator in the NHGRI Medical Genomics and Metabolic Genetics Branch. "Instead of looking at levels, we decided to measure metabolism itself."

一种形式的MMA是由甲基甘油基-COA蛋白酶基因中的突变引起的（mmut.)，为mut蛋白编码。患有这种MMA的人缺乏在新陈代谢中起关键作用的MMUT蛋白质。这种蛋白质参与了有助于分解食物、脂肪、胆固醇和氨基酸的生物步骤。

MUT有助于将食物分解为称为丙酸盐的化学副产物，其次是所涉及所谓的氧化代谢的整体过程。通过氧化，健康的身体将丙酸盐转化为能量和碳二氧化物呼气，但该过程对MMA人的人有缺陷。

由于MMA，Venditti和他的团队中的MMA，Venditti和他的团队中的MME蛋白质功能受到损害，以评估MMUT蛋白在两种患者中有助于破裂，而不是没有接受治疗的患者。研究人员认为这将充当患者身体中发生多少氧化的代理。

"We wanted to measure exhaled carbon dioxide because we planned to use a breath test to track oxidation of propionate in a non-invasive way," said Irini Manoli, M.D., Ph.D., co-author and associate investigator in the NHGRI Medical Genomics and Metabolic Genetics Branch. "The trick was to somehow 'mark' the carbon dioxide so we could see which patients are unable to oxidize propionate because of a faulty MMUT protein."

通常，由于丙酸盐在体内分解，我们呼出的二氧化碳含有一种更轻、更常见的碳，碳12。但是由于含有碳12的二氧化碳是由人体的几个代谢过程释放的，仅仅测量MMA患者呼出的二氧化碳并不能说明MMUT是如何帮助丙酸氧化的。

为了检测MMUT蛋白是否正常运作，研究人员通过市售的食品添加剂给予患者的剂量较重，更少量的碳碳13-碳碳。

该团队招募了57名学习参与者，其中包括19名MMA患者接受移植（肝脏，肾脏或两者）和16名健康志愿者。研究人员通过饮料或通过进料管给了参与者一剂含有碳添加剂的食物添加剂，然后在等待两分钟后收集它们的呼吸样品。

研究人员测量了多少呼出二氧化碳含有常用的碳12与添加的碳13相比。作为假设的，没有接受任何治疗的MMA患者的碳含量低于健康的志愿者。相比之下，肝脏移植患者具有更高水平的碳13，类似于健康的志愿者。这个结果表明了mut蛋白质通过与吸入的氧分子结合帮助氧化碳13分子。

较高水平的碳13氧化也与更好的相关临床结果，比如改善认知能力和减缓肾功能下降。

目前，该测试仅适用于NIH临床中心;然而，研究人员希望它很快将广泛用于临床和研究使用。

“我们的下一个目标是看看这是否专业化呼吸测试Venditti表示，可以检测基因，mRNA或基因组编辑疗法后碳13丙酸氢氧化的增加。“这样，我们还可以使用该测试来测量这些治疗恢复MMUT功能的有效性。”

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