科学家开发了甲基丙二酸血症呼吸测试

美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)的研究人员开发了一种呼吸测试，用于测量甲基丙二酸血症(MMA)患者接受肝脏移植或肝肾联合移植后的反应。研究人员还利用这项测试来评估患者的病情严重程度，并帮助确定他们是否能从以肝脏为靶点的手术或实验基因组疗法中获益。研究结果发表在医学遗传学。国家人类基因组研究所(NHGRI)的科学家领导了这个项目团队，来自国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所以及国家精神健康研究所的合作者。

MMA是一种罕见的基因组疾病，损害身体代谢某些蛋白质和脂肪的能力。这引起有毒物质建立，可能导致肾病，胰腺炎，运动障碍，智力障碍，许多器官的并发症，以及严重的病例，死亡。在新生儿筛查期间，在美国出生的80,000名儿童患有一个患有MMA的人。目前，MMA是无法治愈的，但MMA的人通过饮食限制和维生素补充剂来管理其症状。在极端情况下，患者接受肝脏或联合肝肾移植，这有助于恢复正常的代谢蛋白水平。

“患者体内代谢物质的巨大波动使我们很难判断像基因组编辑和移植这样的治疗是否可能成功，”医学博士、博士、NHGRI医学基因组学和代谢遗传学分支的资深作者和高级研究员Charles P. Venditti说。“我们不去看水平，而是决定测量新陈代谢本身。”

MMA的一种形式是由甲基丙二酰辅酶a突变酶基因(MMUT)，为mut蛋白编码。患有这种MMA的人缺乏在新陈代谢中起关键作用的MMUT蛋白质。这种蛋白质参与了有助于分解食物、脂肪、胆固醇和氨基酸的生物步骤。

mut帮助将食物分解成一种叫做丙酸盐的化学副产品，随后是一个被称为氧化的新陈代谢的完整过程。通过氧化，一个健康的身体将丙酸转化为能量和碳但对于MMA患者来说，这一过程是有缺陷的。

由于MMA患者的mutt蛋白功能受损，Venditti和他的团队选择评估mutt蛋白在接受治疗和未接受治疗的患者中对丙酸的分解程度。研究人员认为，这可以作为病人体内氧化程度的一个指标。

“我们想测量呼出的二氧化碳，因为我们计划使用呼吸测试以一种非侵入性的方式跟踪丙酸盐的氧化，”医学博士、博士、NHGRI医学基因组学和代谢遗传学分支的合著者和副研究员Irini Manoli说。“诀窍是用某种方法‘标记’二氧化碳，这样我们就可以看到哪些病人因为错误的mut蛋白质而不能氧化丙酸。”

通常，由于丙酸盐在体内分解，我们呼出的二氧化碳含有一种更轻、更常见的碳，碳12。但是由于含有碳12的二氧化碳是由人体的几个代谢过程释放的，仅仅测量MMA患者呼出的二氧化碳并不能说明MMUT是如何帮助丙酸氧化的。

为了检测mut蛋白是否正常运作，研究人员通过一种商业上可以买到的食品添加剂，给患者注射了一剂较重、含量较少的碳-碳13。

该团队招募了57名研究参与者，包括19名接受过肝、肾或两者移植的MMA患者和16名健康志愿者。研究人员通过饮料或饲管给参与者注射了一剂含有碳13的食品添加剂，然后在等待两分钟后收集他们的呼吸样本。

研究人员测量了多少呼出二氧化碳含有通常的碳12和添加的碳13相比。根据假设，未接受任何治疗的MMA患者的碳13水平低于健康志愿者。相比之下，接受肝脏移植的MMA患者的碳13水平更高，与健康志愿者相似。这一结果表明，mut蛋白质通过与吸入的氧分子结合帮助氧化碳13分子。

更高水平的碳13氧化也与更好有关临床结果，比如改善认知能力和减缓肾功能下降。

目前，该测试仅适用于NIH临床中心;然而，研究人员希望它能很快被广泛用于临床和研究。

“我们的下一个目标是看看这是否专业化呼吸测试可以检测到基因、信使rna或基因组编辑疗法后丙酸碳13氧化的增加，”Venditti说。“这样，我们也可以利用这项测试来衡量这些治疗在恢复mut功能方面的有效性。”