突变p53靶向化合物APR-246诱导癌细胞死亡的多重机制

索菲亚CEDER和KLAS Wiman及其同事们在肿瘤科病理学中，剑桥大学墨尔本大学彼得MACCALLUM癌症中心的研究人员共同出版了一项研究EMBO分子医学这为对突变体P53靶向复合组成的机制提供了新的理解。

大约一半的肿瘤携带肿瘤抑制基因TP53的突变，这通常与预后不良有关。分子APR-246 (Eprenetapopt)是Wiman和他的同事在大约20年前(Bykov et al 2002)发现的，是目前临床上最先进的针对突变p53的化合物。目前，APR-246正在进行TP53突变体的III期临床试验骨髓增生异常综合症（MDS）和各种适应症的几期研究。今年早些时候，APR-246收到FDA突破治疗指定与氮杂硝乙汀的组合用于治疗突变体TP53 MDS，最近还接受了突变体TP53急性髓性白血病（AML）的FDA快速轨道指定。

本研究从多方面探讨APR-246的作用机制，以提高APR-246在癌细胞中的疗效，增进我们对APR-246在癌细胞中的药效学的认识。APR-246靶向突变p53并诱导p53氧化应激通过结合谷胱甘肽（GSH）或抑制抗氧化酶，两种主要机制介导的4月246日介导的癌细胞死亡。MQ，APR-246的活性转化产品，与主要抗氧化GSH形成可逆的缀合物。该研究表明，这种复杂的（GSH绑定-MQ）可以通过多药抵抗力‐相关蛋白1 (MRP1)外排泵，阻断MRP1可困住癌细胞内的MQ。这形成了一个细胞内药物库，可能增强突变p53的靶向性，并破坏细胞内氧化还原平衡。阻断MRP1与APR-246联合可扩大治疗窗口，在体外癌细胞系、体外患者来源的类器官和体内异种肿瘤移植小鼠中导致显著的协同癌细胞死亡。

综上所述，本研究解释了APR‐246和MQ的动态癌症细胞并且表示MRP1可以在敏感度到4月246起关键作用。我们的研究结果表明，含氧化还原平衡的4月246和目标药物的组合治疗可能会更有效癌症治疗。

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