DeepMind“解决”蛋白质折叠问题对癌症研究意味着什么?

本月早些时候，生物学家穆罕默德·阿克拉什迪被驱使兴奋地惊呼，这一组成的调查结果构成了“一种地震和前所未有的转变，如此深刻，它已经在晚上颠倒了一个领域。”你每天都没读过。

有什么导致他做出如此粗大的索赔？这是谷歌拥有的英国人工智能公司Deepmind，蛋白质如何折叠其深入学习系统的新版本的十年来的十年来的十年来的十年来的十年。

蛋白质是所有生命的基础，他们折叠成精细的3-D形状的神秘方式对我们的细胞和组织的运作方式具有巨大的影响，因此这肯定是大新闻，头条新闻相同。但调查结果告诉我们，他们的意思是什么癌症研究和夸张的辩护吗？我们询问我们的两位专家蛋白质专家，他们试图了解蛋白质折叠如何影响癌症结果的更多信息，以判决其判决。

Deepmind解决了什么问题？

自从50年前第一次提出以来，“蛋白质折叠问题”仍然是一个脑袋。简而言之，能够预测如何蛋白质折叠了解它如何运作的关键，这反过来可以解锁对大问题的答案，包括如何治疗癌症等疾病。

研究人员已经提出了大量的时间，努力和资源，试图仔细检查蛋白质折叠的方式，这导致了创新但昂贵的实验技术的出现，以研究X射线晶体学等蛋白质结构，这产生了3-D结构蛋白质使用，你猜测它，X射线束。还有其他技术，例如使用电子显微镜将电子束在蛋白质上以放大其图像。

但是，虽然这些被认为是最佳技术，但它们每个都有它们的局限性。X射线晶体学实际上只有在研究稳定的蛋白质时工作，该蛋白质可以形成该方法所需的纯晶体。甚至那么，这是一个费力且昂贵的任务。具有柔性或“不稳定”蛋白质，具有较少的结构和刚性，这是另一个其他球比赛。

但幸运的是，在1963年，美国生物化学师基督教Anfinsen提议蛋白质的一维氨基酸序列 - 更容易获得的东西 - 应该放弃其全部3-D结构。这项工作在1972年获得了诺贝尔奖。从那时起，科学家们一直在探索这条路线，使用更便宜且更可接近的计算方法探索这条路。但其中有另一个问题。几乎存在蛋白质可以折叠和识别它们的无限数量可以终生。不太擅长处理癌症等重要挑战。

这就是深度进入的地方。他们的alphafold技术使用深度学习，以便在全球数据库上持有的已知蛋白质的结构，并“学习”并因此预测其他蛋白质的结构。该团队通过X射线晶体学等方法测试了通过实验确定的结构进行的alphafold对结构进行的预测。结果看起来非常有前景。alphafold设法预测蛋白质的结构，在低成本和几年内以低成本，而不是几十年来预测蛋白质的结构。这就是科学界只是一个微小的兴奋。

那么我们的蛋白质专家们想怎么样？

Leeds大学Richard Bayliss教授使用晶体学确定蛋白质的形状以及它们如何折叠。这种知识对于揭示其在癌细胞中的功能至关重要，重要的是，它们如何靶向和治疗。他的特殊重点是Myc蛋白质，与许多不同的癌症相关，包括侵袭性的前列腺和乳腺癌。

Patricia Muller博士在我们的癌症研究中，英国曼彻斯特研究所正在研究一种在停止癌症发展中发挥重要作用的蛋白质，P53蛋白质。她特别感兴趣P53在其展开和折叠状态中的功能如何，并认为后者对其在癌症中的运作方式产生影响。

你有什么新闻？这是纪念碑，因为头条新闻会让我们相信？

理查德：它肯定是一个令人印象深刻和令人兴奋的进步，但在比一些头条新闻更有限，比某些头条有限会导致你相信。能够准确地预测其氨基酸序列的蛋白质的结构对结构生物学家来说是一种圣杯。深度的工作是第一次通过可与实验方法竞争的可靠性级别实现。它足以让您有信心在结构中产生大量投资。

它有多种方式有限，但也许最重要的是它不能准确地预测与其他蛋白质密切合作的蛋白质的结构，因此其结构取决于这些其他蛋白质的存在。这种问题是结构生物学家的主要焦点，深度预测的结构对于帮助我们解释和使用实验数据是有用的。

Patricia：我们对蛋白质折叠的理解主要来自研究需要花费很长时间和很多耐心的技术。如果alphafold随着物品的建议是准确的，那么它将真正具有很大的差异和加速许多不同的研究。

这对癌症研究意味着什么?

理查德：尽管近期实验技术的技术进步，如低温电子显微镜和高通量晶体学，尽管确定a蛋白质结构是一个可能需要多年的挑战才能解决。有些项目在第一步举行，因为感兴趣的蛋白质不能以足够的数量或纯度进行工作，或者它们变成不稳定的蛋白质。这是具有可靠的计算方法的地方可以提供足够的信息来推进项目。例如，如果我们想将癌症突变的位置映射到蛋白质的结构上，以预测它们可能影响其功能，我们可以比实验方法更快速地做到这一点。

难以说药物发现有多有用，这是结构生物学的重要应用癌症研究，因为我们依赖于X射线晶体学产生的准确模型。但有时我们必须使用具有未知结构的蛋白质的计算模型，并且具有更可靠的模型将有助于我们更有效地开发药物。

帕特丽夏:它在很多方面都有帮助，比如开发药物，或者只是了解更多蛋白质的工作原理。例如，一些药物通过阻止蛋白质与其他蛋白质结合而起作用。如果我们知道它们的结构，我们就可以预测它们如何相互结合然后我们就可以设计药物来阻止这些蛋白质之间的结合。对于我们知道其结构的蛋白质，这被证明是一个成功的策略。然而，我们阐明蛋白质结构的技术并不适用于所有蛋白质。AlphaFold的预测对于确定蛋白质的结构是非常有用的，而其他技术还无法做到这一点。

您将如何使用此新信息来推进您的工作？

理查德：我研究了与许多人类癌症相关的Myc蛋白，但大多数研究人员被视为“不可驾拉”，因为它没有固定的结构。对于Myc本身而言，DeepMind方法不会有很大的帮助，因为它只有在与其他蛋白质结合时采用结构。

但研究与MYC合作的结合蛋白质可能是非常有用的，其中一些是非常具有挑战性的蛋白质。我们不希望Myc影响其绑定伙伴的结构，因此alphafold对这些其他蛋白质进行的预测可能是准确和有用的。

这些结构与我们的实验数据一起将使我们能够产生Myc和这些伴侣蛋白之间的相互作用的模型。该信息可用于开发阻断相互作用的分子，我们认为是发展新癌症治疗的途径。

PATRICIA：我的工作是p53蛋白质。我们尚未了解P53的完整结构，并且非常难以以传统技术确定其形状。目前，我们依靠抗体来帮助我们检测结构，但它们只能检测到两个状态：折叠和展开。但我相信故事比这更有更多，实际上有几个不同的折叠p53状态。我很乐意看看alphafold是否可以帮助我发现这些国家，因为在癌症中，有数百种不同的方式，P53突变。我相信这项技术可以帮助我揭示为什么这种突变者如何彼此不同。

那么我们学到了什么呢?

似乎，虽然alphafold的突破可能需要一些时间来直接受益于我们的研究人员在他们的工作中解决癌症，但新闻有一些明显的优势。深入了解'解决'蛋白质折叠式的？陪审团仍然根据我们的专家们仍然出现，但我们肯定会鼓励其潜力更快，更准确，更便宜地确定蛋白质的结构，以便更多地了解它们如何运作，并且可以在人类癌症中靶向。

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