研究人员开发方法以防止毒性与神经基因治疗相关的方法

宾夕法尼亚大学医学院的研究人员开发了一种新的有针对性的方法，在基因疗法治疗神经疾病后，防止背根神经节感觉神经元的毒性。这是一个需要克服的重要障碍，因为该领域致力于为脊髓性肌肉萎缩等疾病患者提供更安全和有效的基因疗法。

“我们认为这种新方法可以提高基因的安全性治疗普遍普遍，“朱丽叶·雷佐，DVM，Ph.D.宾夕法尼亚州基因治疗计划翻译研究高级总监。

该研究结果本周在线报道科学翻译医学。

毒性尚未在人类中报道，但在非人类灵长类动物中使用腺相关病毒(AAV)载体传递纠正基因通过脊髓液和静脉内透露在脊髓和周围神经的某些椎间内轴突变性的问题。原因被追溯到背根神经节，或DRG，在脊髓外侧的一个神经细胞簇，负责传播感官消息。

这种毒性源于引入的基因的过表达，称为转基因，在DRG中的细胞中，来自研究中的Penn的基因治疗程序的研究人员。为了纠正，它们用旨在减少DRG中的转基因表达水平的MicroRNA目标进行修改。研究人员报告，这种改变消除了超过80％的转基因表达并降低了灵长类动物中的毒性。

第一作者Juliette Hordeaux博士说:“我们相信这是一种安全、直接的方法来改善AAV治疗中枢神经系统的安全性。”Juliette Hordeaux博士是宾夕法尼亚大学基因治疗项目转化研究的高级主任。“这种方法可以用于设计其他基因治疗载体，以抑制受毒性影响的细胞类型中的转基因表达，而不是其他类型的细胞，这是至关重要的，因为你需要在其他任何地方的表达来有效治疗疾病。”

基因转移专家James M. Wilson，医学博士，基因治疗项目主任，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院医学和儿科教授，是这篇论文的资深作者。ob体育开户网址

在宾夕法尼亚州研究人员记录了DRG毒性之后非人的灵长类动物，他们开始设计一种克服它的方法。虽然其灵长类动物的无症状，但在CNS中的亲组织病理学密切研究损害变得清晰。研究人员知道，人类的DRG损坏，可以导致负责将脉冲从神经传递到大脑的轴突的崩溃。肢体的麻木和弱点，以及其他副作用，遵循西装。

过去的动物研究中观察到的毒性足以让美国食品和药物管理局迄今为止将部分持有人类试验施用将基因治疗载体施用到脊髓中以治疗脊髓肌肉萎缩，遗传疾病严重削弱了肌肉并导致运动问题。在新的研究中，研究人员用微小菌拉靶注射载体，首先在小鼠中，然后是灵长类动物。microRNA调节基因表达，并在细胞中进行理想的靶标。特别是选择MicroRNA-183，因为它在很大程度上限于DRG中的神经元。

施用未修饰的AAV载体导致新基因的稳健递送到DRG神经元中的靶组织和毒性。另一方面，患有miRNA靶的载体显着降低转基因表达，以及DRG神经元的毒性，而不会影响灵长类动物的脑中的其他地方的转导，试样的组织学分析，最多90天显示出现。免疫应答是首先被认为导致毒性;然而，研究人员通过实验揭示了这一假设，所述实验显示免疫抑制剂和类固醇在减轻毒性时如何不成功。

根据作者，DRGS的毒性可能发生在任何地方基因治疗依赖于高剂量的载体或将载体的直接递送到脊髓液中。最新的研究铺平了一条前进的道路，以防止这种损坏。

“我们担心在大多数NHP研究中观察到的DRG病理学，”威尔逊说。“这个修改的矢量展示了减少DRG的伟大希望毒性并应促进许多CNS疾病的基于安全AAV的基因疗法的发展。“

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