研究人员解开了与唐氏综合症和阿尔茨海默氏症有关的蛋白质相互作用

从手指的运动到记忆的产生，人体的动作都需要蛋白质相互作用的和谐协调。一个制衡系统确保了生物分子的适当协调，但当天平倾斜时，不平衡的分子关系可能导致疾病和疾病。发现蛋白质在理想条件下如何相互作用，对于理解疾病状态下的错误，并为新的预防和治疗策略提供信息至关重要。

亚利桑那大学化学与生物化学系教授沃尔夫冈·佩蒂(Wolfgang Peti)近10年来一直在研究与唐氏综合症和阿尔茨海默病有关的两种蛋白质之间的相互作用。过去的技术限制使研究人员无法确定这两种蛋白质之间的精确物理关系。佩蒂与化学和生物化学系研究和教师事务的临时副主任、教授丽贝卡·佩奇(Rebecca Page)合作，通过一种新方法来解决研究问题。

“我们必须开发一种混合技术，结合两种强大的化学技术，以获得这些蛋白质的结构，这将有助于我们理解它们的相互作用，”Peti说。

研究人员的发现发表在科学的进步，为更好地理解和治疗几种神经系统疾病提供了基础。

钙调神经磷酸酶(CN)是包括人类发育在内的几种生物过程的关键调节因子。过度抑制蛋白质在唐氏综合症的表型中起着关键作用，唐氏综合症是一种由发育过程中的异常事件引起的遗传疾病，导致额外的21号染色体。

近20年来，人们已经知道另一种蛋白质RCAN1通常会抑制CN以维持体内平衡。由于RCAN1由21号染色体上的一个基因编码，唐氏综合征患者的RCAN1水平升高，破坏了平衡，导致CN的过度抑制。

根据美国国家衰老研究所(National Institute on Aging)的数据，许多唐氏综合症患者在40岁时被诊断为早发性阿尔茨海默病神经病学档案,现在JAMA神经学研究发现，近四分之三的唐氏综合症患者在60岁时患上了痴呆症。RCAN1在这种神经退行性疾病中也过度活跃。

研究人员已经知道CN和RCAN1之间的不平衡关系对大脑有深远的影响，但之前不知道RCAN1如何与CN密切相互作用并调节CN。由于蛋白质的结构决定了它的功能，Peti需要得到这两种蛋白质的“分子图像”，以了解RCAN1抑制CN的机制。

为了实现这一目标，该团队使用了两种先进的技术:结晶学和核磁共振波谱学．通过晶体学，蛋白质的结构可以通过研究其最基本的成分——原子——在晶体固体中的基本排列来确定。核磁共振波谱是一种经常用于确定样品的含量和纯度以及分子结构的技术。

其他研究小组过去曾单独使用这些方法，但未能成功地确定两种蛋白质之间的多面相互作用，因为这些方法本身无法提供正确的分辨率。Peti和Page意识到需要将这两种技术结合成一种混合技术，以获得难以捉摸的、详细的结构。

“我们不是第一个从结构上研究(相互作用)的团队，”Page说。“这真的需要多种方法的结合，才能达到我们对其实际功能的理解水平。”

佩蒂和佩奇都是该大学BIO5研究所的成员，他们把大部分功劳都归功于助理研究科学家杨莉，佩奇称杨莉是使这一发现成为可能的“无价的动力”。

“这真的是一场杰作。这需要大量的努力才能真正理清这些蛋白质的功能，”Page说。

先进化学技术的新组合需要一个复杂的计算程序，能够将两种方法的复杂数据组合成一个内聚结构。这引发了他与美国国立卫生研究院的查尔斯·施维特斯(Charles Schwieters)的合作。使用Schwieters的Xplor-NIH计算机软件，Peti和Page将他们的方法合并为一种混合技术，能够确定RCAN1和CN的精确相互作用。

研究小组发现，RCAN1通过削弱CN向其他蛋白质传递信号的能力以及阻断蛋白质的活性位点和底物募集位点来抑制CN。RCAN1通过两种不同的方式抑制CN的活性，有效地阻止CN支持正常的发育和认知功能。这种相互作用也有助于解释RCAN1的过度活性是如何导致唐氏综合症和阿尔茨海默病的。

有了这些新信息，研究人员现在可能能够开发靶向药物来破坏RCAN1和CN之间的不平衡相互作用。

佩蒂说:“我们希望这项研究的发现将为治疗或完全预防这些神经系统疾病提供新的疗法。”

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