阿尔茨海默症药物试验显示“持续改善的证据”
大约40年前，阿伯丁大学心理健康(临床)主席Claude Wischik教授取得了突破性进展，他发现与阿尔茨海默病相关的神经纤维“缠结”是由tau蛋白组成的。
从那以后，他一直致力于开发针对和“溶解”这些缠结的治疗方法，他认为这是减缓甚至停止阿尔茨海默氏症的衰弱症状的关键，这些症状影响着世界各地数百万人的生活。
这项最初的研究开始于Wischik教授在剑桥大学时，1997年他搬到阿伯丁大学时继续进行，五年后，该大学成立了一家名为TauRx Therapeutics的公司，将这项有前景的研究转化为临床。
该公司在Wischik教授的领导下，继续专注于基于tau的阿尔茨海默氏症研究，与许多其他研究方法相比，这种疾病的研究专注于淀粉样斑块-在阿尔茨海默病患者的大脑中发现的第二种病变。它继续与阿伯丁大学合作，主要研究设施和业务位于阿伯丁，公司总部位于新加坡。
10月6日，TauRx宣布了一项名为LUCIDITY的三期临床试验的结果。
该试验比较了服用该公司口服药物甲磺酸氢甲硫氨酸(HMTM) (Tau聚集病理的有效抑制剂)的不同阶段阿尔茨海默病患者的结果，并与服用比较物(MTC)的患者进行比较，同时与历史对照和其他可用的基准数据进行比较。
TauRx报告称:
- 对于早期阿尔茨海默氏症(MCI)患者，HMTM治疗可使他们的认知能力在治疗前的基础上持续改善，并使脑萎缩恢复到与健康个体相似的水平
- 对于轻度至中度阿尔茨海默氏症患者，与历史上匹配的AD患者相比，HMTM稳定了认知和功能，并降低了脑萎缩率
TauRx断言:
- LUCIDITY试验的数据首次提供了在AD早期临床可检测阶段持续改善和在更严重阶段疾病进展稳定的证据。
- 数据表明，Tau是一个可行的一线治疗靶点，这与Tau病理至少在临床症状出现前20年就开始的证据一致。
- 对于患者来说，这意味着在早期阶段，在认知和认知障碍开始之前进行干预的可能性功能下降这导致了独立性的丧失。
关于当前数据分析的结果，Wischik教授解释说:“这是第一次任何治疗都有证据表明，在阿尔茨海默病(AD)的早期临床可检测阶段，持续18个月的个人治疗前基线持续改善，并在更严重的阶段稳定疾病进展。
“AD的结果证实了两个早期HMTM 3期试验的发表结果。可获得的口服治疗不需要在常规临床护理中进行昂贵的监测，这为在导致丧失独立性的认知和功能衰退开始之前进行干预提供了机会。
“这种疾病的Tau病理现在被认为是治疗的重要靶点，令人鼓舞的是，在这种疾病的早期阶段，使用针对Tau的药物可以看到认知能力的改善。该领域主要集中在淀粉样蛋白作为早期干预的目标。我们的数据与Tau病理至少在临床症状出现前20年开始的证据是一致的，并且是一个可行的一线治疗靶点。”
该试验未报告与治疗相关的严重不良事件或淀粉样蛋白相关成像异常(ARIA)的证据。
TauRx现在将使用试验数据来支持监管文件。为了协助下一阶段的工作，该公司已在英国、美国和加拿大任命了战略监管顾问。TauRx计划于2023年将HMTM提交给英国、美国和加拿大的监管机构批准，其他地区也将跟进。
研究结果也将于2022年11月30日星期三在旧金山举行的阿尔茨海默病临床试验(CTAD)会议上公布。
第三阶段试验的进一步细节
甲磺酸氢甲硫氨酸(HMTM)是一种有效的Tau聚集病理抑制剂，口服。第三期LUCIDITY研究比较了HMTM 16 mg/天与甲基亚硫酸钠(MTC)每周两次，每次4 mg的剂量，这是预防潜在尿变色引起的偏倚的最低要求。这项研究对598名AD患者进行了研究，这些患者的严重程度从轻度认知障碍(MCI)到中度疾病。
TauRx已经完成了第一个为期12个月的双盲试验阶段。第二个12个月的开放标签期正在进行中，在此期间所有参与者都接受16毫克/天的HMTM。所有参与者都被要求淀粉样蛋白pet扫描呈阳性，并且不接受AD的标准对症治疗。
在那些每周两次接受MTC 4毫克的患者中，大多数人意外地发现血液中活性药物的水平超过了产生临床效果所需的阈值。在缺乏真正的安慰剂的情况下，设计的试验无法确定与预先指定的无治疗活性安慰剂相关的主要临床终点的结果。根据现有的证据，TauRx不相信一个有效的带临床终点的HMTM盲法安慰剂对照试验在技术上是可行的。因此，TauRx分析了药物血液浓度与治疗效果之间的关系，治疗前基线的变化，以及与阿尔茨海默氏病神经成像计划(ADNI)紧密匹配的数据所提供的历史对照的比较。
在MCI到中度疾病的研究人群中，总体基线MMSE评分为21。在最初的12个月里，接受16 mg/天剂量的参与者在主要认知和功能终点(1.3 ADAS-cog11单位和-1.0 ADCS-ADL23单位)上的下降最小。在未经治疗的人群中，预期在12个月内下降大约5个单位。
在接受16 mg/天剂量的105名MCI(基线MMSE评分23)参与者中，在ADAS-cog13量表上，在6个月(p=0.0002)、12个月(p=0.0391)和18个月(p=0.0473)时，认知能力比治疗前基线改善了2个单位，具有统计学意义。在6、12和18个月时，ADCS-ADL日常生活分量表工具活动的平均变化也高于治疗前基线。
147名轻度至中度AD患者(基线MMSE为20)服用16 mg/天，前9个月认知能力下降2.5个单位，随后9个月没有进一步下降。ADCS-ADL量表的功能下降在12个月时为-2个单位，在18个月时为-3个单位，相对于发表的对轻度至中度AD历史试验中公开可用的安慰剂下降数据的荟萃分析，下降了约75%。
在认知功能(p=0.0008)和脑萎缩(p<0.0001)方面，通过比较接受16 mg/天剂量的参与者与年龄和临床严重程度与研究人群最接近的ADNI受试者，证实了疾病进展的统计学显著降低。在MCI和AD亚组中，差异仍然具有统计学意义。正如预期的那样，患有MCI的LUCIDITY试验参与者进入研究时比ADNI健康的老年受试者有更多的脑萎缩，并且与ADNI MCI受试者一致。接受hmtm16 mg/天治疗的患者脑萎缩进展率明显低于ADNI MCI受试者(p<0.0001)，与ADNI健康老年受试者相当。
相关研究也发表在阿尔茨海默病预防杂志．
