研究人员发现甲型肝炎的关键球员是病毒感染

如何甲型肝炎病毒（HAV）管理患有肝细胞的肝细胞并引发感染留下了五十年的谜团。北卡罗来纳大学医学院研究人员使用基因编辑工具设计了实验，以发现如何称为神经节苷脂的分子是事实上的守门员，以让病毒进入肝细胞。

该研究发表于自然微生物学，揭示了神经节节作为HAV中的关键球员，并导致了其他几个问题，例如人类中不同舱室之间的病毒RNA转换了多少问题。肝细胞复制和引起疾病。

“发现神经节苷脂是留下感染的必要受体，增加了对甲型肝炎的有趣情节扭曲，”UNC学院医学和UNC研究所的UNC学院医学和微生物学教授和UNC研究所的UNC研究所医学教授和传染病。“与蛋白质不同，神经节目在结构上是相似的，不同于蛋白质，这有助于解释古代肝病毒的跨物种。了解有帮助a病毒从一种动物物种跳到另一个动物物种是非常重要的，正如目前的Covid-19大流行那样明确证明。“

哈夫在近50年前发现，虽然有疫苗，但没有治疗。病毒每年仍在全球传染超过140万人，近年来一直导致美国越来越多的肝炎病例，一些致命。许多人体验非常温和或没有症状，特别是儿童。患有症状的患者，可以持续八周，有时持续时间更长，往往会经历恶心，呕吐，腹泻，黄疸，发热和腹痛。在初始感染后，10％至15％的受感染的个体在前六个月内经历症状复发。急性肝衰竭很少见，但在老年人中更常见。

甲肝病毒通过与其他病毒类似的机制感染人类;它与人类细胞表面的受体分子相互作用以获得进入。了解病毒的受体不仅有助于研究人员了解病毒如何进入细胞，而且还为设计抗病毒药物阻断相互作用以预防或治疗疾病创造了机会。

在导致人类急性或慢性肝病的五种已知肝炎病毒中，丙型肝炎病毒和乙型肝炎病毒的受体已被确定。对于甲型肝炎，受体的身份仍然难以确定。作为小核糖核酸病毒科的害群马，它以两种独特的方式存在:非包膜(裸)病毒(nHAV)，由一个称为衣壳的蛋白质外壳围绕着一个RNA基因组组成;或“准包膜”病毒(eHAV)，其中包含病毒基因组的衣壳被掩盖在宿主细胞膜内。

一旦进入肝脏，eHAV就从受感染的肝细胞中释放出来，在血液中循环，而裸露的nHAV颗粒则通过粪便排出。两种病毒都具有传染性。eHAV被宿主源性膜覆盖，这使其在躲避抗体反应方面具有优势，而裸露的病毒粒子非常稳定，并容易在环境中扩散。但是这些病毒最初是如何进入肝细胞和血液的呢?

几年前，有报道称人类蛋白TIM1是甲型肝炎的受体。编码这种蛋白质的基因甚至被正式命名为HAV细胞受体1 (HAVCR1)。但是柠檬实验室最近的研究表明，缺乏TIM1的细胞仍然允许甲型肝炎病毒感染。

为了找到一个可能的受体，Anshuman DAS，Ph.D.，在该研究时期的柠檬实验室的博士，现在在Duke University中找到了一个博士。，使用CRISPR-CAS9基因编辑来敲除大约20,000个基因培养的细胞发现哪些人类基因对于侵入病毒至关重要。它们鉴定了五种特定的基因，所有这些基因都是由病毒所需的。结果，这些基因编码酶或转运蛋白，使能合成神经节苷脂。（运输扣是在细胞内横跨通道的交通化学品的分子。）

神经节苷脂是含糖脂肪酸分子。酶神经酰胺葡萄糖酰转移酶产生神经节苷脂。并且基因UGCG为该酶编码。

“UGCG是使用CRISPR-CAS9点亮我们屏幕的五种基因的铅罪魁祸首，”柠檬说。

然后，研究人员击败了UGCG，阻止了HAV感染。它们还用氨酰胺葡萄糖糖基转移酶的化学抑制剂治疗肝脏衍生细胞，以防止eHAV和NHAV感染。

然后研究人员将合成的HAVRNA直接注射到细胞中以发现病毒RNA良好复制，表明神经节苷脂是将病毒进入细胞中的，但不需要它来制作其基因组或新病毒颗粒的副本一次它进入细胞。

随后的实验表明，在没有神经节苷脂的情况下 - 裸体和准封闭的HAV颗粒实际上可以使部分进入细胞，但它们最终被卡在称为溶酶体的隔室中。未发生病毒复制。当研究人员添加后神经节苷脂时，累积的病毒使用神经节苷脂离开溶酶体并继续侵袭细胞，最终将其基因释放到细胞上，然后将病毒开始复制。

“这意味着神经节苷病是对HAV的延迟进入的重要性细胞安舒曼·达斯(Anshuman Das)博士说，他当时是柠檬实验室的博士后，现在在杜克大学(Duke University)工作。“它们是真正的受体。”

尽管问题仍然存在，研究人员表示，了解神经节苷脂的作用可能会为预防甚至治疗甲型肝炎开辟新的途径。

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