利用信号通路破坏，使肿瘤细胞对特定药物敏感

LMU的科学家表明，在育种肉瘤中破坏的信号通路，特别是将肿瘤细胞敏感到特定药物。该发现可以为最具侵略性的疾病形式开辟新疗法的途径。

ewing.肉瘤是儿童和青少年发现的第二种最常见的骨癌。产生致癌基因融合的自发突变是该疾病发作的先决条件。由融合癌基因编码的蛋白质激活其他基因，并触发可以对恶性阶段进行的过程。该疾病的相对严重程度可能受到在融合癌中单个载体中存在的遗传变异性质的性质的影响。LMU研究人员由ThomasGrünewald领导的LMU Pociatric Sarcoma Biology的Max-Sarcoma Biology领导者和海德堡德国癌症研究中心（DKFZ）的分部头部，现在已经确定了其中一种基因这是由融合癌基因的异常激活 - 并且表明它使肿瘤选择性地易于药理学攻击。该项目主要由德国癌症援助（Deutsche Krebshilfe）资助，结果出现在线期刊自然通信。

可用于治疗EWINGSARCOMA的治疗策略是有限的，正如大约三分之一的患者的那样，肿瘤缓解最终是致命的复发。这强调了需要治疗恶性肿瘤的替代方法。“出于各种原因，融合癌基因本身编码的蛋白质不是合适的药物目标，”格吕伦布尔德说。因此，我们开始寻找由融合癌基因激活的基因中的替代靶标，专注于众所周知的那些在控制正常的骨骼发育过程中发挥作用的那些。该搜索显示基因SOX6显着过表达。果酱肉瘤。“在正常生长骨骼期间，SOX6仅在短时间内激活，并触发巨大但短暂的细胞增殖爆发。“当我们沉默SOX6的活动时细胞系来自患有母羊肉瘤的患者，我们模型系统中细胞和肿瘤生长的速率显着降低。我们假设SOX6由融合癌基因连续激活，这部分占这些肿瘤的未经检查的增长，“格吕伦布尔德说。

SOX6的事实信号通路在EWINGSARCOMA细胞中解除管制原则上的原则使它们明确易于消除，因为SOX6蛋白也诱导细胞应激反应。

因此，过表达蛋白质的细胞应产生比其他细胞更高水平的“反应性氧物质”（ROS）。这个功能反过来应该制作肿瘤细胞对elesclomol特别敏感。最初是作为恶性黑色素瘤的治疗，该化合物还诱导了ROS的产生。“由于过度表达SOX6已经含有大量RO的细胞，暴露于ELESCLOMOL应该将其浓度提升，超过诱导细胞死亡所需的水平，”格吕伦布尔德解释道。此外，这种效果可能对肿瘤细胞相对选择，因为即使在Elesclomol的存在下，具有正常水平的SOx6水平的细胞的细胞不太可能达到ROS的临界浓度。“确实，实验室研究在常规细胞培养物和3-D骨模型中证实，Elesclomol相对于合成较少量的SOx6蛋白的SAX6活性，ELESCLOMOL显着降低了EWINGSARCOMA细胞的活力。小鼠模型中的实验还表明Elesclomol降低了肿瘤生长的速率。

基于这些结果，Grünewald及其同事认为，Elesclomol是对肉瘤患者具有表现出强烈过度表达SOX6的肿瘤患者的有前途的治疗选择。“SOX6表达的水平因患者而异。特别是在携带特定遗传变异的患者中发现高水平，该患者放大了主要的遗传变异融合基因加速增殖瘤细胞，“他说。”现在，这些患者可能对其他人的预后差。“

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