利用免疫系统、水凝胶和细菌来治疗和预防肠道疾病

我们每个人的肠道中每天都携带着大约38万亿细菌——如果你要把它们全部数出来，那需要一百万年以上的时间。这样一个名副其实的微生物动物园是如何在我们的肠道中平静地生存的，而不触发我们的免疫系统攻击它们，就像导致疾病的“坏”细菌一样?答案在于肠黏膜屏障，其中包括排列在肠道内壁的紧密连接的上皮细胞、保护这些细胞免受细菌和其他肠道内容物伤害的一层致密黏液，以及上皮细胞下面的免疫细胞，这些细胞能迅速杀死任何穿透屏障的微生物。

当粘膜屏障被破坏时，有益的细菌就会成为敌人免疫系统对它们进行炎症反应。这种炎症会阻碍黏膜屏障的愈合过程，从而延长肠道微生物和免疫细胞之间的接触，并形成一个恶性反馈循环。许多健康问题这些疾病包括感染、食物过敏、糖尿病、肝病、神经系统疾病、癌症和炎症性肠病(IBD)，给病人、护士和医生带来了巨大的负担。维斯研究所的科学家们正在探索一些不同的策略来克服这个问题，并有效地治愈粘膜屏障，这可能会减轻世界各地数百万人的痛苦。

直接免疫改善

IBD可能是最常见的炎症相关肠道疾病，仅在美国就有300多万成年人受到其折磨。IBD的主要类型是克罗恩病和溃疡性结肠炎，这种疾病还会导致关节炎、皮肤病、结肠癌，或肠穿孔。由于这些问题都是由过度活跃的免疫系统引起的，因此，寻找IBD治疗方法的科学努力已经开始把重点放在免疫调节药物上，这些药物可以抵消炎症反应，并让粘膜屏障愈合。然而，目前已鉴定的大多数化合物都不适合作为药物使用，因为它们具有更高的毒性、感染和癌症风险——所有这些副作用都会阻碍免疫系统检查身体和保护身体的能力。

Elliot Chaikof, M.D., Ph.D., an Associate Faculty member of the Wyss Institute and Surgeon-in-Chief at Beth Israel Deaconess Medical Center, decided to try to solve this problem from a different angle—not by blocking the body's natural immune defense mechanisms, but by coaxing immune cells to secrete chemicals that promote the repair of the mucosal barrier directly, thus ending the inflammation-causing contact between免疫细胞和肠道微生物组。

在最近发表的一篇论文中，Chaikof和他的团队专注于蛋白芳基烃受体(AHR)，已知当激活时，该受体会改变某些免疫相关基因的表达模式，其失活已被证明会导致黏膜屏障功能障碍。研究人员合成了一系列结构与已知的激活AHR的化合物相似的化合物，然后通过实验和计算机模拟的结合来确定显示出强烈的AHR结合的候选化合物。

经过多轮的设计和提炼候选化合物后，该团队筛选出了两种似乎最有希望的化合物，分别是PY108和PY109。当他们将这些化合物引入人类和老鼠的肠道细胞时，他们观察到AHR激活量的增加，并将其口服给患有结肠炎的活老鼠，显著改善了动物的健康和存活。

用PY109治疗的小鼠经历了额外的积极好处，包括白细胞介素22 (IL-22)和白细胞介素17A (IL-17A)的编码基因的上调，这是已知的增强粘液的产生和支持屏障细胞的功能。当研究人员在来自患或不患IBD患者的人体T细胞中测试该化合物时，两种患者细胞均显示IL-22增加，这表明PY109可能在调节人体免疫系统中有用，从而帮助治愈粘膜屏障。

“我们现在正在扩大我们的研究，以调查ahr靶向药物对代谢综合征和非酒精性脂肪的影响肝脏疾病，这两者都与肠道黏膜屏障的突破有关，”柴可夫说。

肠道益生菌创可贴

针对免疫系统来减少炎症并允许肠道愈合本身可能适用于某些患者，但那些已经受损免疫系统或其他问题的人可能无法忍受这种治疗。幸运的是，Wyss学院成员Neel Joshi，Ph.D.已经创建了一种替代解决方案：一种益生菌水凝胶，其可以应用于肠道的内表面，如同生活绷带，以物理密封粘膜屏障突发并促进愈合而不涉及免疫系统。

“我们的水凝胶含有一种特殊的基因工程大肠杆菌菌株，它本质上分泌一种生物膜，这种生物膜可以物理地结合到肠道黏液层上，”乔希说，他是维斯研究所(Wyss Institute)的访问学者，也是东北大学(Northeastern University)化学与化学生物学副教授。“我们可以很容易地将水凝胶引入肠道，使用喷雾剂、注射器、内窥镜或口服，而且凝胶可以自我再生，因为其内部的细菌不断产生黏着纤维，将其与肠道表面结合。”

Joshi的团队在最近发表的论文中描述了他们的创作先进材料。当他们将他们的“活凝胶”口服给小鼠时，他们发现这些小鼠在胃酸恶劣的环境下存活了下来，并在肠道内至少停留了5天——比现有的旨在增加药物在肠道内持久性的聚合物要长几倍。活凝胶中的细菌也可以在水凝胶进入肠道之前被杀死，用于短期治疗，或用于免疫系统可能攻击水凝胶中的良性细菌的患者。

研究人员继续优化他们的方法，称为“益生菌相关的治疗性曲线杂交种”（贴剂），并证明它有助于减少炎症并改善小鼠的结肠炎的恢复，这在口服接受治疗后返回几乎正常的功能。

让内脏做自己的内脏检查

与任何其他疾病一样，早期发现肠道黏膜屏障的突破是患者获得正确治疗和最大限度恢复的关键。然而，粘膜屏障破裂的症状很容易被误认为其他更无害的情况，如消化不良或气体，患者可能会尝试非处方药物或在家治疗，而不是立即去看医生。如果肠道可以自我监测和治疗，这样病人就不必忍受长时间的不适和侵入性诊断测试，那会怎么样?这是Wyss核心学院的成员帕梅拉·西尔弗博士正在研究的问题，他正在通过设计生活在人类肠道中的微生物来检测、报告和治疗疾病。

她的实验室正在使用合成生物学技术创建含有“触发元素”的遗传电路，该“触发元素”可以感知目标生物标记物的存在，然后打开一个“记忆元素”，记录目标物的存在，并可以整合到人类肠道中发现的细菌菌株中。在一项具有里程碑意义的研究中，Silver的团队将一个基因电路插入大肠杆菌中，该基因电路在接触四硫代酸(一种由发炎的肠道组织产生的分子)时启动，然后将这种细菌注入肠道感染了致病性鼠伤寒杆菌的小鼠体内。当它们遇到四硫代盐时，大肠杆菌内的电路就会切换到“开启”状态，并在老鼠的肠道中保留了长达6个月的记忆。

研究人员正在继续识别能够感知各种生物标记的遗传回路，目的是创造出更复杂的细菌，以监测肠道中各种潜在疾病，记录感染或损伤的存在，甚至还能分泌分子来治愈粘膜屏障或激活身体的免疫系统来抵抗特定的感染微生物。

“这些活细胞设备可能最终会发展成为probiotic-like药丸包含多种类型的改造的细菌在肠道和一次并记录多个信号,“银说,也是艾略特t和Onie h·亚当斯哈佛医学院生物化学和系统生物学教授(HMS)。“这将使临床医生能够根据细菌产生的集体信号，从本质上‘识别’一种疾病，这样他们就可以无创性地做出准确诊断。”

把屏障带出肠道，带进实验室

迄今为止，所有这些治疗肠道黏膜屏障的方法都在小鼠身上得到了验证，但它们必须在人类身上都能起作用，然后才能被商业化用于治疗。临床试验是出了名的昂贵和漫长，在老鼠身上似乎有积极效果的药物往往对人类没有好处，甚至是有毒的。

Wyss学院创始总监Donald Ingber，M.D.，Ph.D.在建筑器官芯片上一直在多年工作，可以复制人体器官的基本功能，并使药物能够在系统中进行测试，这些系统更加模仿人类患者的身体。作为该项目的一部分，Ingber的实验室创建了一种播种的冒号芯片，与人类肠道细胞播种，自发地产生自己的粘液层并像活着的人体肠一样再生。在实验中，在芯片中形成的粘膜屏障通过快速肿胀而形成于促炎症分子，表明冒号芯片是研究炎症相关的肠道疾病等IBD的良好代理。该团队还在结肠芯片内进行了代谢组分分析，并确定了肠道微生物组的释放的特定分子，其实际上可以恶化受“糟糕”传染性细菌造成的粘膜阻挡损伤。

“人体肠道通常被称为‘黑盒子’，因为考虑到人体和细菌细胞之间复杂的相互作用，以及肠道在体内相对难以进入，因此很难进行研究。”我们的结肠芯片使我们能够实时观察不同疾病和药物对肠道的影响。我们希望这项技术，结合Wyss研究所正在开发的尖端技术，将导致更快的测试和批准更有效的治疗方法，可以治愈粘膜屏障，并有可能治愈多种慢性、衰弱的肠道疾病。”Ingber还是HMS的Judah Folkman血管生物学教授和波士顿儿童医院的血管生物学项目，以及哈佛大学约翰·a·保尔森工程与应用科学学院的生物工程教授。

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