用工程益生菌促进粘膜愈合
目前仅在美国就有约160万人患有终生无法治愈的炎症性肠病(IBD)，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，美国每年诊断出7万例新病例。IBD患者遭受疼痛、极度不适和许多其他症状，这些症状是由肠腔(黏膜)细胞层炎症病变持续复发和缓解引起的。引发IBD的确切原因尚不清楚，但很明显是被误导的免疫系统在起作用，我们肠道微生物群落的某些组成部分(称为肠道微生物组)和环境因素促成了它的破坏性力量。
而抗炎药可以抑制急性炎症，抗生素可以在IBD发作时对抗局部感染，但使用它们也是有代价的。消炎药可能会有严重的副作用，抗生素会破坏微生物组中有益的部分，而我们身体的许多功能都依赖于微生物组。重要的是，目前还没有一种伤口治疗方法可以直接从肠腔内应用于炎症病灶，以加速愈合过程，并最大限度地减少这些药物的使用。
现在，由Neel Joshi博士领导的哈佛大学威斯生物启发工程研究所的一个研究小组开发了一种活材料方法，使用一种基因工程大肠杆菌作为局部作用的益生菌。这种工程细菌产生了一个纳米纤维网络，它直接与粘液结合，像补丁一样填充发炎区域，保护它们不受肠道微生物和环境因素的影响。这种基于益生菌的治疗策略保护小鼠免受化学剂诱导的结肠炎的影响，并促进粘膜愈合。他们的研究结果发表在自然通讯．
Joshi说:“通过这种‘活疗法’方法，我们创造了多价生物材料，这些材料由现场驻留的工程细菌分泌，并同时附着在许多粘液蛋白上，牢牢地粘附在粘性和移动的黏液层上，这是一件具有挑战性的事情。”“正如我们所命名的那样，‘益生菌相关治疗性Curli杂交’(PATCH)方法创造了一种生物相容性的粘液粘合剂涂层，其功能是稳定的、自我再生的创可贴，并为粘膜愈合提供生物线索。”Joshi目前是Wyss研究所的核心教师，也是哈佛大学保尔森工程与应用科学学院(SEAS)的副教授，不久将被任命为波士顿东北大学的教授。
在之前的工作中，Joshi的团队已经证明了自我再生的细菌水凝胶在体外牢固地附着在粘膜表面，并且当口服给小鼠时，可以承受胃和小肠的恶劣pH值和消化条件，而不影响动物的健康。为了制造它们，他的团队对实验室大肠杆菌菌株进行了编程，使其合成并分泌一种经过修饰的CsgA蛋白，该蛋白作为大肠杆菌“卷曲”系统的一部分，在细菌的外表面组装成长纳米纤维。“为了使粘液粘附，我们将CsgA融合到不同人类三叶因子(TFFs)的粘液结合域，TFFs是肠粘膜中自然存在的蛋白质，并与黏蛋白结合，黏蛋白是那里存在的主要粘液蛋白。分泌的融合蛋白形成了一个具有可调水凝胶性质的储水网，”与Joshi一起工作的博士后Anna Duraj-Thatte博士说。“事实证明，这是一种简单而可靠的策略，可以生产出自我更新的黏胶材料，在小鼠肠道中停留时间长。”
在他们的新研究中，研究小组进一步在这些发现的基础上，将生产一种基于TFF3的粘液黏附水凝胶的机器引入到大肠杆菌尼氏菌株中，这是一种正常的肠道细菌，可以在受IBD影响的肠道的结肠和盲肠部分茁壮成长，目前在许多商业益生菌配方中销售。“我们发现，新工程的尼氏细菌，当口服时，也在肠道中生长和居住，它们的卷曲纤维与肠道黏液层结合在一起，”第一作者picchet Praveschotinunt说，他是乔希指导的研究生。
Praveschotinunt说:“当我们通过口服化学右旋糖聚糖硫酸钠在小鼠结肠中诱导结肠炎时，在化学治疗前三天开始每天直肠给药产生贴片的尼氏大肠杆菌菌株的动物，愈合速度明显更快，炎症反应更低，这导致它们比对照组动物体重减轻得更少，恢复得更快。”“他们的结肠上皮黏膜表现出更正常的形态和更少的浸润免疫细胞”。
Joshi和他的团队认为，他们的方法可以作为现有抗炎、免疫抑制剂和抗生素疗法的辅助疗法，以帮助最大限度地减少患者对药物的接触，并可能提供预防IBD复发的保护。
“这种强大而简单的方法可能会影响成千上万没有特定疾病治疗方法的IBD患者的生活。这也证明了Wyss研究所的“活细胞设备”倡议的创造力和远见，该倡议工程活细胞在我们的身体中执行关键的治疗和诊断任务，”Wyss研究所创始主任Donald Ingber医学博士说，他也是HMS的Judah Folkman血管生物学教授，波士顿儿童医院的血管生物学项目，以及SEAS的生物工程教授。
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