突破性的艾滋病毒疫苗设计策略在原理验证试验中显示出希望
一个由科学家组成的合作团队成功地对一种先进的艾滋病毒疫苗策略进行了原理验证演示，这种方法也可能在保护人们免受一系列其他致命传染病的感染方面起作用。
该团队由斯克里普斯研究中心的科学家领导，还包括马萨诸塞州总医院的拉根研究所、麻省理工学院和哈佛大学;拉霍亚免疫研究所;IAVI是一个专注于艾滋病毒和其他全球健康挑战的科学研究组织。他们的研究发表在科学．
新的疫苗策略的中心是刺激免疫系统产生广泛的中和性抗体(bnAbs)来对抗HIV。这些特殊的抗体能够通过与病毒表面重要但难以接触的区域结合，中和许多快速变异病毒的不同菌株。这些区域在不同菌株之间差异不大。
一种能产生这种抗体的疫苗可以挽救数百万人的生命和数十亿美元的资金，并最终帮助消除艾滋病毒这一重大公共卫生问题。基于一种名为“生殖系靶向”的概念，这种新策略可能提供保护，抵御全球传播的数百万种不同病毒株。到目前为止，实现这一目标是难以实现的;没有一种HIV候选疫苗被证明能在人体中诱导保护性bnAb反应。
“我相信我们需要一种以种系为目标的策略来开发一种有效的对抗HIV的疫苗，而同样类型的策略可能有助于生产对抗许多其他难以对付的病原体的疫苗，”该研究的共同资深作者William Schief博士说，他是斯克里普斯研究所免疫学和微生物系的教授。“在多个实验室的大力合作下，我们展示了一种通用的种系靶向方法的可行性。”
这项研究吸引了来自不同背景和专业领域的科学家:共同资深作者是斯克里普斯研究所的首席研究员、拉根研究所首席科学官Facundo Batista博士和拉霍亚免疫学研究所疫苗发现部门的教授Shane Crotty博士。
巴蒂斯塔说:“这是一个非常雄心勃勃的项目，需要多学科的方法，只有通过合作才能取得成功。”
种系靶向方法旨在通过刺激正确的抗体产生细胞来产生所需的bnAb。抗体是由免疫细胞叫做B细胞，它们以“naïve”或“生殖系”状态开始。
大量的这些种系B细胞在血液和其他组织中循环。在病毒感染中，或者在使用模仿感染病毒的疫苗免疫后，一些种系B细胞至少会微弱地与病毒表面的结构结合。这将刺激细胞开始长达数周的成熟过程，在此过程中抗体不断提高与表面结合的能力，从而中和病毒。
HIV疫苗的种系靶向策略旨在刺激少量的种系B细胞，这些B细胞能够成熟为生成bnAbs的细胞。研究人员怀疑，其他制造引发bnAb的HIV疫苗的尝试都失败了，因为它们没有刺激足够数量的这些“bnAb前体”种系B细胞。
此前，席夫和他的同事们展示了针对一种特殊情况的种系靶向策略:一种以不寻常的方式抓住艾滋病毒的bnAb。这种新方法更有效，因为它适用于通过更常见机制抓住目标的抗体。此外，研究中进行的分析表明，这种方法可能也可以应用于许多其他困难病原体的疫苗，如流感、登革病毒、寨卡病毒、丙型肝炎和疟疾。
为了证明他们策略的可行性，Schief和Jon Steichen博士(该研究的共同第一作者和Schief实验室的资深科学家)首先选择了一种名为BG18的已知HIV bnAb作为测试用例。根据BG18与病毒靶标结合的结构研究——包括在斯克里普斯研究所综合结构和计算生物学教授Andrew Ward的实验室确定的结构，以及加州理工学院Pamela Bjorkman博士实验室发表的结构，steichen和Schief确定了这种抗体捕获艾滋病毒能力的关键特征。
接下来，他们搜索了一个大型的人类抗体基因数据库，以便找到产生抗体的B细胞，这些B细胞自然地具有BG18的关键特征。然后，他们使用了一种复杂的策略，选择并进化了一组模拟病毒的蛋白质，这些蛋白质可能激活多个bg18样B细胞。这些蛋白质最终将作为“免疫原”在人类疫苗接种中刺激bg18样B细胞。
Steichen说:“由于B细胞的功能因人而异，而且在同一个人体内，随着时间的推移也不一样，我们相信你需要针对多个这样的细胞，才能有合理的机会激活任何给定疫苗接受者体内的其中一个。”
在拉霍亚免疫研究所Shane Crotty的实验室中，对来自hiv阴性捐献者的血液样本的测试证实，该团队的免疫原与正常循环的B细胞结合良好，B细胞具有理想的bg18样特征。
“其中一些B细胞正是我们正在寻找的类型，”该研究的共同第一作者、克罗蒂实验室的资深科学家科林·哈维纳尔-多尔顿博士说。Andrew Ward博士在斯克里普斯研究实验室的冷冻电子显微镜分析显示，这些B细胞产生的抗体在原子水平上模仿BG18的结构。
拉根研究所的法昆多·巴蒂斯塔(Facundo Batista)实验室在携带bg18前体B细胞的小鼠身上进行了实验，他们的实验表明，免疫原可以激活这些B细胞，诱导强有力的抗体反应。
“我们创造了一个小鼠模型，具有罕见的BG18前体和高水平的竞争性B细胞“我们模拟了人类免疫过程中遇到的生理条件，”共同第一作者、巴蒂斯塔实验室的博士后林英青博士说。“我们发现，设计的免疫原刺激BG18前体产生了强烈而特异性的反应，引发的抗体显示出它们正朝着正确的方向成熟的迹象。”
研究结果表明，该团队的免疫原可以作为一种多阶段疫苗的初始启动阶段，旨在诱导BG18和密切相关的bnAbs。该团队现在计划开发用于后续疫苗阶段的免疫原，以“引导”抗体对bnAbs的反应。他们设想了一种最终的艾滋病毒疫苗将这些努力结合起来，从而产生多种抗HIV的bnAbs。
