认识鲍里斯:耐药癌症可能的新元凶

就像俄罗斯的机器人在美国选举中作弊，或者新首相在英国制造混乱一样，一种名为BORIS的蛋白质正在显示自己是一些儿童癌症的恶意玩家。一项新的研究指出，BORIS是能够破解成神经母细胞瘤基因组的罪魁祸首，它能在特定类型的治疗后将休眠的癌细胞唤醒，从而使癌症复发。

这份工作，上个月发表于自然由Dana-Farber/波士顿儿童癌症和血液疾病中心的Rani George医学博士、博士领导，也表明BORIS与其他几种癌症的耐药性有关。

耐药性循环

当一个细胞需要启动一个特定的基因时，包裹DNA的长染色质纤维就会形成环状。这些染色质环带来基因启动子和基因增强子在一起，使一个基因或一组基因被开启和表达。研究发现，在成神经细胞瘤中，BORIS形成并固定新的回路，同时开启许多基因。而且不是很好。

高级研究员乔治说:“它调节了保持抗性神经母细胞瘤细胞存活的基因的表达。”

儿童癌症可能特别容易受到BORIS的行动的影响。与成人癌症不同，它们很少是由DNA突变引起的。相反，它们通常是表观遗传影响的结果，包括改变染色质环和修改重要基因的表达的因素。表观遗传因素也起到了一定作用耐药性。

探索抗神经母细胞瘤

George和他的同事们开始用药物治疗人类神经母细胞瘤细胞，这种药物抑制了ALK基因(George十年前发现的)中一个已知的靶向突变，直到这些细胞变得对ALK有抵抗力。耐药细胞还增加了myn的拷贝，myn是一种致癌基因，有助于驱动神经母细胞瘤，预示预后不良，但不能直接靶向。

为了更好地了解耐药性是如何形成的，该团队对药物敏感、部分耐药和完全耐药的神经母细胞瘤细胞进行了单细胞RNA测序，以了解是什么基因在每个细胞状态下都被打开和关闭。

他们发现了两件事。

“当我们用ALK抑制剂处理细胞时，一些细胞退化到更原始的状态，表达了一些自我更新的因素，”George说。“在这种状态休眠一段时间后，它们开始恢复和增殖。这时鲍里斯出现了。”

在鲍里斯

RNA测序结果表明肿瘤细胞已经从休眠中苏醒——并开始再次繁殖——正在制造大量BORIS。这些细胞仍然携带ALK突变，MYCN癌基因的DNA拷贝增加。但是,癌症不再需要这些来生长。

“这些细胞已经进化成完全不同的表型，”乔治说。“它们与原始的神经母细胞瘤细胞完全不同。突变的ALK基因在蛋白质水平上没有表达，即使细胞有50到100个MYCN致癌基因拷贝，这些也没有表达。”

相反，在BORIS的驱动下，这些细胞开启了许多在早期神经组织中常见的因素。

“我们发现BORIS的过度表达神经母细胞瘤与患者预后差相关，”乔治说。

该团队继续研究其他癌症的基因表达。在尤文氏肉瘤、胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌和卵巢癌中，BORIS表达在复发、耐药癌症中高于低风险的同行。

乔治和她的同事们现在开始寻找以鲍里斯为目标的方法。《自然》杂志的这篇论文提供了一些线索，表明抑制一种名为BRD4的蛋白质(与BORIS一起促进基因表达)可以在更大程度上抑制BORIS活跃的肿瘤的生长，而不是不表达BORIS的成神经细胞瘤。

一个侦探的故事

乍一看，鲍里斯似乎不是一个可能的癌症目标。正常情况下，它只在胚胎发育过程中表达，后来只在睾丸和卵巢中发现细胞。但它在越来越多的研究中出现，人们对它的作用提出了质疑。

乔治说:“我们发现了鲍里斯之前未被确认的角色。”

作为一个侦探小说的狂热读者，她把她的团队的研究比作法医调查。

“你从没怀疑过的人可能就是罪魁祸首，”她说。“那么，你的责任就是向同行的科学‘陪审团’证明你的观点。”

虽然染色质环的形成是一个意想不到的转折，但这项研究提供了新的线索，可能在未来获得巨大的回报。

---

---