生物物理学家发现了“澳大利亚”基因突变如何导致阿尔茨海默氏症

一组科学家从莫斯科理工学院的物理和技术(初期)和Shemyakin-Ovchinnikov有机化学研究所(IBCh RAS)研究一个遗传基因突变发现一般的分子机制可能导致早期阿尔茨海默病和与年龄相关的变化引起的疾病在人类的身体。了解这些机制对于开发针对这种神经退行性疾病的新疗法是必要的，这种疾病在发达国家的老龄化人口中越来越普遍。研究结果发表在ACS化学生物学。

痴呆是一种记忆力、思维、行为和日常活动能力退化的综合症。根据世卫组织的情况介绍，阿尔茨海默病是最常见的痴呆形式，可能导致60-70%的病例。这使痴呆成为公共卫生的优先事项，政府和制药公司为防治痴呆划拨了大量资金。像玛格丽特·撒切尔和罗纳德·里根这样的著名政治家在晚年都饱受阿尔茨海默氏症的折磨。老年痴呆症在65岁以上的人群中最常见，但40岁甚至更年轻的人有时也会被诊断为老年痴呆症。大约10-15%的早期发病病例是由遗传易感性引起的。对遗传或“家族”突变的综合研究可能会给研究人员提供关于阿尔茨海默病发病机制的关键机制，特别是其初始步骤的线索。

阿尔茨海默病与脑组织内淀粉样蛋白-β肽的积累有关。这些缩氨酸很短(大约40个氨基酸）通过脑细胞膜跨越阳离子前体蛋白（APP）的片段。APP蛋白被各种酶切割，作为神经元活性的一部分。通过β-和γ-分泌酶仍然不完全理解的大“APP蛋白（仍然不完全理解的生物功能）的顺序切割产生淀粉样蛋白-β肽，其少量可能是维持大脑功能所必需的。然而，γ-分泌酶将App链（神经膜内）切入略微不同长度的连续片段，从而产生相对“致病性”和“非致病性”形式的淀粉样蛋白-β肽。主要致病形式由42个氨基酸残基（Aβ42）组成，而致病形式的较低致病形式由40个残基（Aβ40）组成。健康人体中的Aβ42/Aβ40比率不高，站在大约一到九。较高的Aβ42/Aβ40比表明Aβ42的过度产生，这导致神经变性疾病。研究人员目前正在测试假设，即淀粉样蛋白-β肽是人类神经系统先天免疫的活跃参与者，其产量增加可能是由各种炎症和脑损伤引起的。与此同时，在APP的跨膜（TM）域中发现了许多与早期发病的家族性突变。

该研究旨在研究APP TM领域内的“澳大利亚”家族性突变（L723P），这是阿尔茨海默病的早期发病原因。科学家借助于蛋白质工程，高分辨率核磁共振（NMR）和计算机模拟，研究了突变App TM域对野生型的结构动态行为。通过作为氨基酸多肽链的“螺旋性”，其弯曲和柔韧性以及对脂质和水分子的可接近的参数，使用与其突变体比较野生型APP肽与其突变体的比较。研究人员发现了L723P突变，导致APP TM域螺旋最后一个转弯的局部熔体，并伸直并稳定脂质膜中心的畴。除此之外，突变将突变提高到水分子的可达性，其将其切割的“框架”变为γ-分泌酶的“框架”，从而在替代（“致病性”和“非致病性”）切割级联之间切换。这导致脑组织内的Aβ42/Aβ40比率和淀粉样蛋白-β的一般浓度。

衰老和年龄相关的神经退行性疾病，MIPT和生物分子NMR光谱的实验室高级研究人员，IBCH RAS，Eduard Bocharov评论：

“不用说，这项研究只触及了阿尔茨海默氏症这一多因素疾病的几个原因。世界各地的许多实验室都在研究其发病的分子机制。特别是，对“关键角色”——淀粉样前体蛋白的研究，以及神经元膜内分泌酶对其连续的切割给予了特别的关注。当APP被γ-分泌酶酶复合物切断时，我们描述了发生在细胞膜内和周围的级联事件。因此，我们利用一个单一的“澳大利亚”突变揭示了可能导致阿尔茨海默病早期发作和与年龄相关的疾病的发病机制背后的分子机制。

研究结果表明，阿尔茨海默病发病机制与“澳大利亚”突变对APP TM域结构-动力学行为的影响有关。这就是分泌酶导致APP的病理分裂和神经元周围致病淀粉样蛋白-β积累增加的原因。值得注意的是，与年龄相关的阿尔茨海默病的发病可以用类似的机制来解释，即突变的影响被局部环境因素的影响所取代，如氧化应激或膜脂成分包括胆固醇饱和。详细的了解一下分子机制调控淀粉样肽的生成对于开发针对阿尔茨海默病发病机制初级阶段的新治疗策略至关重要。

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