修复多发性硬化症损伤的新路线图

研究发表在今天的杂志上自然对药物如何修复导致多发性硬化症患者残疾的受损脑细胞提供了新的认识。由凯斯西储大学医学院的研究人员领导的这项研究表明，新的药物靶点和强效的早期候选药物可能导致治疗多发性硬化症和其他衰弱性神经疾病的再生药物。

多个硬化这是一种慢性进行性疾病，影响着全世界数百万人，其特征是神经细胞周围的保护鞘受损。没有这层叫做髓磷脂的绝缘层，大脑和脊髓中的神经细胞就会努力传递电脉冲。作为一个结果,多发性硬化症患者的运动技能、视力和平衡能力逐渐丧失。

这项新研究描述了药物是如何补充被多发性硬化症破坏的髓磷脂的。虽然我们知道大脑在多发性硬化症的早期阶段有一定的能力再生新的髓磷脂，但随着病情的发展，这种先天修复过程被淹没了。

包括凯斯西储(Case Western Reserve)在内的许多实验室都证实了这一点候选药物但是这些分子是如何影响脑细胞功能的还不清楚，”德鲁·亚当斯博士说，他是凯斯西储大学医学院新疗法教授和遗传学和基因组科学助理教授托马斯·f·彼得森小教授。“我们震惊地发现，几乎所有这些先前确定的分子都具有抑制帮助生成胆固醇的特定酶的能力。”这种见解将药物发现的努力重新定向到这些新颖的、可用药的靶点上。”

这项研究建立在先前研究的基础上，该研究的合著者是保罗·特萨博士、唐纳德博士和鲁斯·韦伯·古德曼博士，他们是凯斯西储大学医学院创新治疗学教授和遗传学和基因组科学副教授。在2015年工作报告中自然Tesar发现了一种通常用于治疗脚气的药物，叫做咪康唑，它能有效增强新髓磷脂。

在目前的研究中，由Adams和Tesar领导的团队证明，咪康唑通过抑制一种酶来增强髓鞘的形成，这种酶被脑干细胞用来产生胆固醇。随后的实验发现了20多种通过抑制密切相关的胆固醇生成酶来增强髓磷脂形成的新药。令人惊讶的是，以前被世界各地实验室鉴定为增强新髓磷脂的药物也抑制了这些相同的酶。Tesar说:“几乎所有促进髓磷脂修复的候选药物都抑制相同的酶靶点，这一想法代表了该领域一个大胆的新范式，并可能重新引导正在进行的药物发现工作。”

正常情况下，细胞通路是交错的，复杂的图表。但是胆固醇的生物合成是线性的，亚当斯说，他也是西奈山的学者。“进去的路只有一条，出去的路也只有一条。因此，当你阻断胆固醇通道中的酶时，代谢产物就会累积。”在亚当斯的实验室里，主要作者Zita Hubler和Dharmaraja Allimuthu博士可以检测到不同的胆固醇中介体，当它们累积时，这使得他们可以精确地确定哪些酶被哪些药物阻断了。

值得注意的是，有几种药物可以加速多发性硬化小鼠模型中的髓鞘修复。小鼠实验是与罗伯特H.米勒博士合作完成的，罗伯特H.米勒博士是乔治华盛顿大学医学院的维维安吉尔杰出研究教授和解剖学和细胞生物学教授。

为了在实验室中测量人类髓磷脂的形成，研究小组使用了一种新的三维神经细胞培养模型，该模型非常接近于模拟人类脑组织。同样，候选药物通过阻断胆固醇途径酶促进了人类髓磷脂的形成。一项描述这种创新模式的研究，在Tesar的实验室开发，也发表在今天自然方法。

亚当斯说:“这些研究共同提供了新的药物靶点、新的候选药物和新的胆固醇通路生物标记物，以推动药物的开发，以补充多发性硬化症和相关疾病患者丢失的髓磷脂。”作者说，尽管基于这项工作的临床候选药物预计要到2019年才能进入临床试验，但这一新认识髓鞘修复为新颖的再生多发性硬化症治疗提供了一个有希望的新途径。

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