了解神经发育疾病和癌症中的表观遗传调节因子

西北医学研究人员正在推进对两组转录因子及其在许多神经发育疾病和癌症中的作用的了解。

在两篇互补性的评论文章中，作者详细阐述了提高对导致三胸组(TrxG)蛋白和多梳组(PcG)蛋白失调的表观遗传机制的理解对于开发新的治疗方法至关重要。

“多冠体和三胸体是在80年前被发现的，它们是基因表达的正向和负向调节因子——多冠体被认为是基因表达的负向调节因子，而三胸体则与多冠体的功能相反，”Ali Shilatifard博士说。Robert Francis Furchgott教授，生物化学和分子遗传学主席，两篇评论文章的高级作者。

深入研究多梳蛋白

PcG蛋白在多梳抑制复合物中发挥作用，该复合物修饰组蛋白和其他蛋白以及沉默靶基因。在哺乳动物中，这些蛋白质在发育过程中起着至关重要的作用，之前的工作表明，它们的减少与促进神经发育疾病和癌症。

PcG蛋白被组织成两种主要复合物:Polycomb抑制性复合物1 (PRC1)和Polycomb抑制性复合物2 (PRC2)，它们都通过修饰染色质来控制基因的表达。直到最近，PRC1和PRC2被认为是仅有的两个版本的多梳压抑配合物。然而，一篇发表在《自然》杂志评论分子细胞生物学表明PRC1和PRC2可能存在数百种组合或“变体”。

“这些变异的特征是存在于一种复杂变异而不是另一种复杂变异中的多梳蛋白，”希拉提法德实验室博士后研究员、论文第一作者安德烈·皮昂蒂博士说。

此外，Piunti认为，尽管放松PcG蛋白活性可以促进肿瘤的启动和进展，但在某些情况下，这些蛋白实际上可能充当癌症的屏障。

“这个未解决的问题可以通过观察多梳压抑型复杂变体的具体作用来回答。其中一些经过改变后，可能有利于癌症的发展，而另一些则可能成为癌细胞的路障。这很可能是癌症特异性或组织特异性的问题，仍然需要妥善处理，”Piunti说。

探索三胸肌的作用

另一方面，根据发表在《科学》杂志上的第二篇综述论文，TrxG蛋白形成多蛋白复合物，抵消PcG蛋白的抑制性发育基因表达自然遗传学评论。

之前的研究表明，TrxG蛋白的两个家族——组蛋白H3赖氨酸4甲基转移酶的COMPASS家族和染色质重塑复合物的SWI/SNF家族——在发育过程中充当基因表达的重要调节因子。此外，这些复合体的失调会导致各种神经发育障碍，如智力残疾、癫痫发作和精神疾病，以及癌症。

“在广泛的功能层面上,双方家庭可以促进活动状态的染色质和,随后,他们的失调会导致类似的发展障碍和恶性肿瘤通过mis-expression重叠的目标基因和异常的压抑的转录的激活状态,“说Bercin Cenik,医学博士,博士,他是希拉提法德实验室的博士后，也是这篇论文的第一作者。

的TrxG蛋白质家族基因也是癌症中突变程度最高的一组基因——几乎20%的人类恶性肿瘤包含SWI/SNF突变基因。根据Cenik的说法，这再次证实了一个观点，即理解COMPASS和SWI/SNF导致神经发育疾病和癌症的表观遗传机制对于开发靶向治疗方法至关重要。

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