科学家在细胞循环系统中发现了罕见疾病的线索
科学家们展示了一种正在研究的药物如何对抗一种罕见的致命遗传疾病——尼曼-匹克型C1 (NPC1)。他们发现，一种密切相关的化合物会激活一种酶AMPK，触发细胞“循环”系统，帮助减少NPC1患者大脑和肝脏中升高的胆固醇和其他累积的脂肪，这些都是与严重神经问题相关的特征。这项研究是由美国国立卫生研究院下属的国家先进转化科学中心(NCATS)的科学家及其同事领导的。
这项工作可能会为NPC1和其他类似疾病带来新一代潜在的治疗方法神经退行性疾病比如帕金森病和阿尔茨海默病。科学家们于2017年7月17日在该杂志上在线报告了他们的发现自噬．
“我们已经证明了一种与重新用途非常相似的化合物药物目前，在对患者进行临床测试时，实际上会打开一种酶，这种酶可以启动细胞的废物处理系统，以减少废物胆固醇共同通讯作者魏征博士说，他是NCATS罕见和被忽视疾病治疗项目临床前创新部门的科学家。这个过程被称为自噬，是细胞用来回收垃圾的过程。该过程在NPC1和一些神经退行性疾病中发生故障，使AMPK酶成为未来药物的潜在靶点。”
当有缺陷的基因无法从细胞中去除胆固醇和其他脂质时，NPC1就会发生。脂质会积聚在脾脏、肝脏和大脑中，影响运动，导致口齿不清、癫痫发作和痴呆。患有NPC1的患者通常在十几岁时死亡，不过这种疾病的晚发形式会影响年轻人。
一个试验药物2-羟丙基-β-环糊精(2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin)正在NPC1患者中进行3期临床试验。临床前研究，包括NCATS的研究，以及之前对患者的测试表明，这种潜在的药物可以降低患者细胞中的胆固醇和其他脂类，延缓疾病发作，减轻一些疾病症状。但调查人员不确定这种药物是如何起作用的。
为了找到答案，郑和共同通讯作者Juan Marugan博士，在NCATS和Daniel Ory，医学博士，在圣路易斯华盛顿大学医学院，以及他们的同事转向了一种类似的，更有效的化合物，甲基-β-环糊精。
在几个使用NPC1患者细胞的临床前实验中，研究人员确定该化合物可以与AMPK结合，开启其活性和活性自噬的过程，导致NPC1细胞中累积的胆固醇下降。当他们阻断AMPK活性，阻止甲基-β-环糊精打开酶时，NPC1细胞中的胆固醇没有减少。此外，研究人员还发现，其他也开启AMPK的化合物在降低NPC1细胞中的胆固醇方面也有类似的效果，这表明AMPK是设计治疗NPC1患者的新药的潜在靶点。
“我们的发现为环糊精减少NPC1中胆固醇积累的作用机制提供了重要的新见解细胞最终恢复平衡，”Marugan说，他是NCATS化学基因组学中心的代理分支负责人。
“这项工作很好地说明了翻译的双向性质——当然，基本的科学见解可以导致新的干预措施，但反过来也是如此，”NCATS主任克里斯托弗·p·奥斯汀博士说，他也是该出版物的合著者。“在这种情况下，我们不是在基础科学研究的基础上开发一种治疗方法，而是在临床测试中使用一种实验性药物，并研究它的工作原理。”
NPC1是一种溶酶体储存疾病，其特征是细胞溶酶体中胆固醇和其他脂类过多，溶酶体是酶囊，可分解蛋白质、脂肪和其他物质进行循环利用。在疾病在美国，一种基因突变阻止了胆固醇等脂肪从溶酶体中运输出来，导致它们堆积起来。在许多这类疾病中，循环过程也会出现故障，可能是由于胆固醇积聚。
郑教授说:“除了帕金森氏症和阿尔茨海默病等疾病外，自噬过程的故障在其他溶酶体储存疾病中也有报道。”“了解这种药物的工作原理可能使我们能够开发出新一代抗npc1药物，也许还能开发出对抗其他溶酶体储存和神经退行性疾病的新药。”
他指出，虽然目前的研究显示了甲基-β-环糊精如何在NPC1中起作用，但仍有更多的研究表明，研究药物2-羟丙基-β-环糊精是否以类似的方式起作用。
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