药物逆转由创伤性脑损伤引起的记忆失败

在一项前所未有的发现中，旧金山加州大学的科学家们使用了一种实验性药物，完全逆转了由创伤性脑损伤(TBI)引起的小鼠严重的学习和记忆障碍。令人惊讶的是，这种药物完全恢复了脑损伤小鼠的学习和记忆能力，即使这些动物受伤后一个月才接受治疗。

后者结果特别引人注目，因为大多数研究大脑受伤和中风表明必须尽快开始治疗以保持正常功能。

研究人员说，这项新研究为治疗人类创伤性脑损伤提供了一个很有前途的新途径。在美国，每年有近200万人受到创伤性脑损伤的影响，每21秒就有一个。创伤性脑损伤除了会导致短期或永久性的严重认知缺陷外，也是诱发阿尔茨海默病和其他形式的痴呆症的主要风险因素。但数十种看似有希望的治疗方法在临床试验中失败了，目前还没有得到批准的治疗方法。

两种类型的脑损伤

新研究中使用的药物，被称为Isrib（发音为“Iz-Rib”），于2013年在Peter Walter，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，这将在2017年7月10日的一周内发布在线，国家科学院的诉讼程序。ISRIB于2015年获得许可，这是一家参与控制人类寿命的生物学的公司。

“这是非常令人兴奋的，”沃尔特说，霍华斯医学院（HHMI）调查员。“我们认为Isrib可以在允许损坏的大脑中揭开未开发的水库记忆电路修理。“

在新的研究中，Co-Sear Author The Musna Rosi实验室的科学家，博士学位，博士学位，UCSF的康复科学教授和神经外科，测试了ISRIB - 以前由沃尔特及其同事们展示，以增强记忆普通的老鼠-可以提高患有两种不同类型脑损伤的老鼠的学习和形成记忆的能力，而这两种脑损伤都会降低人类的学习和记忆能力。

“一般来说，随着这些伤害的动物再也没有很好地学习，”UCSF威尔神经科学研究所和UCSF大脑伤害中心神经认知研究总监罗斯，位于合作机构扎克伯格旧金山综合医院。“因此，即使在受伤后四周延迟延迟给药，ISRIB也可以恢复形成新记忆的能力。这尚未被认为是可能的。”

局部脑损伤称为焦点常规可能会影响空间记忆，这有助于均衡小鼠和人类浏览世界并完成必要的日常任务。响声脑损伤 - 导致整个大脑扩散创伤 - 可以降低“工作记忆”，是一种对推理和决策至关重要的临时存储系统。

持续恢复学习能力

为了测试ISRIB后局灶性损伤后的潜在效果，将正常和脑损伤的小鼠置于一个“径向臂水迷宫”中，他们必须学习隐藏在乳白质下的平台的位置，其中八个臂中隐藏在乳白水下迷宫。

老鼠不喜欢游泳，经过一段时间的训练，正常老鼠在这项任务上稳步提高，最终在被放进迷宫后很快找到了平台。但是大脑受伤的老鼠继续犯错误——为了寻找平台而游进迷宫中不正确的手臂——在训练后很长一段时间内没有任何改善的迹象。

在新研究中,然而,当老鼠脑损伤有三个注射ISRIB开始损伤后4周(注射间隔为一天),他们的表现在迷宫的正常小鼠,并恢复他们的学习能力持续一周后最后注入。

Rosi说，鉴于ISRIB的药理学，其作用的持久性是有趣的，并表明它可能会在大脑中引起一些持久的变化。“ISRIB的半衰期不到一天，服用一周后，当老鼠表现出完整的记忆能力时，我们知道在它们的体内只剩下极微量的药物残留。”

测试ISRIB能否恢复震荡后的工作记忆脑损伤罗西实验室的成员使用了一个改进的Barnes迷宫，这类似于带有40个孔的桌面穿孔;其中一个孔导致逃生隧道，哪个正常小鼠有效地学习找到。

与放射状手臂水迷宫一样，脑损伤小鼠在这项测试中通常表现不佳，但当脑震荡损伤小鼠接受ISRIB注射时——在这种情况下，从受伤两周后开始，每天注射四次——它们的表现再次与正常小鼠一样。

阻断部分综合应激反应

ISRIB的工作原理是阻断被称为综合应激反应(Integrated Stress Response)的保护性细胞系统的一部分，或简称ISR(该药的名字意思是“综合应激反应抑制剂”)。当细胞受伤或受到感染或营养缺乏的压力时，ISR会减缓转译，即DNA编码的遗传指令转化为功能蛋白质的过程。通过与参与转译的中心细胞因子结合，ISRIB允许应激细胞忽略ISR，使蛋白质转译快速进行。

除了记忆实验中所描述的新论文,沃尔特和Rosi报告实验和脑片显示焦点和震荡性的损伤激活海马的ISR,大脑的这一区域是至关重要的记忆,ISR仍然活跃在损伤后28天。在切片上应用ISRIB不仅可以减弱ISR的影响，还可以恢复一个被称为长期增强(LTP)的过程，这是一种神经连接的持续强化，被认为对新记忆的形成至关重要。

沃尔特曾因在与ISR密切相关的系统上的开创性工作而获得艾伯特·拉斯克基础医学研究奖和肖奖，这是生物ob欧宝直播nba医学界最负盛名的两项奖项。认为ISRIB可能通过恢复对LTP和其他细胞记忆基础所必需的蛋白质合成的适当控制，来逆转受损神经细胞的记忆丧失。但他和罗西在理解ISRIB的作用机制方面“仍处于探索阶段”，沃尔特说。“我们正在探索。我们将进入未知世界。”

作为令人震惊的是新结果，罗西说，药物的有效性必须进行更多的研究，然后是治疗脑伤害患者的临床试验的候选人，她和沃尔特正在通过UCSF的创新奖励进行。威尔神经科学研究所，他们于2016年10月分享他们在ISRIB和TBI上的工作。

“我们需要做更多的研究，”罗西说，“但我对这种药物能让遭受脑损伤的病人恢复失去的记忆能力抱有很高的希望。”

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