在东南亚进化出一种免疫基因来预防麻风病

大约5万年前，东南亚的一种免疫系统基因突变频率迅速上升，因为它可能保护了人们免受麻风病的侵袭。麻风病大约在同一时期从非洲传播到了该地区。研究结果于5月16日发表于细胞的报道研究显示，这种名为HLA-B*46:01的基因变体可以编码一种蛋白质，这种蛋白质可以与导致麻风病的细菌(一种皮肤和周围神经的慢性感染)衍生的分子结合。然后，HLS蛋白将这些外来分子提交给免疫系统，从而破坏被感染的细胞。

“我们的研究表明，HLA-B*46:01可能提供对严重麻风病的保护，因为它更好地适应了病原体衍生的肽抗原，用于免疫系统的免疫监测，”斯坦福大学医学院的第一作者雨果·希尔顿说。“这一发现或许可以解释为什么HLA-B在5万年前进化并扩散成为东南亚最普遍的免疫基因变体之一。”

在过去的10万年里，人口的扩张、文化的变化和迁徙使人类暴露在病原体面前，而他们并没有进化出有效的抵抗力。由于强大的选择压力，人类白细胞抗原(HLA)基因已经进化到可以抵抗各种快速进化的病原体。斯坦福大学医学院的资深研究作者Peter Parham说:“新的HLA基因变异或等位基因被认为是在达尔文选择期间出现在人类群体中，但几乎没有直接证据证明这一过程的本质。”

这类事件的一个引人注目的例子是HLA-B*46:01等位基因，目前约有1.1亿东南亚人携带这种基因。这种HLA-B基因变异是通过其两个亲本等位基因HLA-B*15:01和HLA-C*01:02之间的遗传重组而形成的。希尔顿说:“此后，HLA- b *46:01成为东南亚地区最常见的HLA- b等位基因，这表明它填补了该地区父母或其他HLA变体所没有的免疫位。”

在这项新研究中，Hilton和Parham着手研究为什么HLA-B*46:01在东南亚的频率在相对较短的时间内迅速上升。为此，研究人员使用高分辨率质谱法将HLA-B*46:01蛋白的肽序列与其亲本等位基因的肽序列进行了比较。他们发现，与最接近的亲本相比，HLA- b *46:01结合了一组小的、独特的、多样性较低的多肽，这表明HLA分子专门用于抵御一种或少数密切相关的病原体。此外，21%的HLA- b *46:01肽与天然杀伤细胞受体KIR2DL3紧密结合，使HLA分子触发有效的免疫反应。

通过一种预测HLA分子与多肽结合亲和力的算法，研究人员发现，与最接近的亲本相比，HLA- b *46:01被预测与来自麻风分枝杆菌(导致麻风的病原体)的多肽结合的数量明显更高。但令人惊讶的是，HLA-B*46:01被预测会结合相同或更少的肽从肠炎沙门氏菌、HIV-1或h1n1流感中分离出来。

这项新发现与流行病学研究一致，流行病学研究表明，HLA-B*46:01携带者可以抵御一种严重的、危及生命的麻风病，但更容易感染其他传染性疾病，如疟疾、艾滋病毒和SARS冠状病毒。此外,这种基因变异除了一种罕见的头颈部癌症外，还容易导致自身免疫性疾病，如重症肌无力和格雷夫斯病。

希尔顿说:“综合来看，这些观察结果支持了HLA-B*46:01在抵御麻风病和抵御其他疾病之间的免疫权衡这一观点。”这表明选择压力是由麻风与该地区许多其他严重疾病造成的集体健康损害相比，在过去的数万年里，东南亚的疾病一定是一种更强大的力量。”

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