小鼠研究发现卵巢癌药物奥拉帕尼可能有促进作用

来自中国科学院的研究人员发现，代谢酶磷酸性酶蛋白酶1（PGAM1）有助于癌细胞修复其DNA，发现抑制PGAM1对癌症药物（LynParza）敏感肿瘤。他们在研究中的发现“磷酸性蛋白酶1调节DNTP池并促进癌细胞中的同源重组修复，”已发表在细胞生物学杂志据表明，该FDA批准的卵巢癌医学有可能治疗比目前所示的更广泛的癌症类型。

癌细胞经常改变他们的代谢途径为了合成它们快速生长所需的材料。通过产生代谢物2-磷酸甘油酸，PGAM1调节几种不同的代谢途径，这种酶的水平在各种人类癌症中异常升高，包括乳腺癌、肺癌和前列腺癌。

中国科学院上海药物研究所的黄敏、丁建和他的同事们发现，抑制PGAM1可使PGAM1活性增强癌细胞对诱导细胞DNA两条链断裂的药物更加敏感。这是因为这些细胞无法激活一种叫做同源重组的途径来修复这种类型的DNA损伤。研究人员发现，当PGAM1被抑制时，细胞合成的脱氧核糖核酸三磷酸(dNTPs)——dna的构建块——会减少。这反过来又激活了细胞应激反应途径，最终导致一种名为CtIP的蛋白质降解，而CtIP是同源重组修复所必需的。

癌症在BRCA1和BRCA2肿瘤抑制基因中携带突变不能经历同源重组，因此依靠不同的途径来修复其DNA并继续生长。奥拉帕里布通过抑制一种称为Poly ADP核糖聚合酶（PARP）的酶阻断该第二修复途径。奥拉帕里布于2014年被FDA批准，以伴随BRCA突变治疗卵巢癌。

在这项研究中，研究人员测试了奥拉帕尼对人类形成的肿瘤的影响乳腺癌将细胞注入小鼠。奥拉帕里布对由此形成的肿瘤没有影响乳腺癌细胞含有功能性BRCA1和BRCA2基因。但通过将药物与PGAM1抑制剂组合造成损害同源重组和parp依赖的DNA修复，研究人员能够显著抑制肿瘤生长。

“这表明PGAM1抑制剂可以使癌症对PARP抑制剂如奥拉帕尼敏感，从而扩大PARP抑制剂对brca1 /2熟练癌症的益处，特别是目前缺乏有效治疗的三阴性乳腺癌，”作者黄敏说。

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