2016年1月19日

研究显示“拨打”自身免疫的道路，而不会影响免疫反应

Scripps Research Institute（TSRI）在Scripts研究所（Tsri）领导的一项新的研究表明，在狼疮和多发性硬化等疾病中，可能是“拨打”的疾病的危险自身免疫反应，而不会影响免疫系统对抗病毒和细菌的能力。

新的研究，本周发表于本周的早期版国家科学院的诉讼程序，定义了一种名为ozanimod (Celgene目前正在开发)的抗自身免疫候选药物的意外机制。

TSRI的Hugh Rosen教授说:“这项研究使用了一种名为CYM-5442的概念验证工具化合物。”他与TSRI的同事Michael Oldstone教授和助理教授John Teijaro共同领导了这项新研究。“有了这个工具，我们展示了一种新的、重要的疾病机制，它可以在保留保护性宿主反应的同时，防止附带组织损伤。研究结果表明，可以优化药物抑制这一通路的能力。”

成功，一个谜

罗森长期以来一直对一种被称为鞘氨醇1-磷酸受体1 (S1PR1)的细胞膜蛋白感兴趣，认为它是治疗自身免疫性疾病的一个很有前途的靶点。

2008年，罗森及其同事尖端教授Ed Roberts，鉴定了一种充当S1PR1受体“激动剂”的分子 - 抑制S1PR1信号传导并阻断炎症源。该发现导致了欧沙米多德的发展，目前正在进行多阶段3临床试验，用于多发性硬化和溃疡性结肠炎。

然而，初始临床试验导致了令人惊讶的观察：一些患者即使在非常低的剂量下也应对治疗作出反应。可以额外的未知S1PR1机制支持药物的有效性吗？

“我们出发了找到这个新的途径，”罗森说。

发现途径

通过从表达荧光标记的S1PR1受体的小鼠中分离免疫细胞，研究人员发现，S1PR1激动剂直接靶向称为浆细胞样树突状细胞(pDCs)的免疫细胞，以减缓导致自身免疫疾病的蛋白质过剩。通常情况下，这些蛋白质，即1型干扰素，是有帮助的，刺激身体抵抗感染。然而，在自身免疫性疾病中，它们开始一个自身扩增循环，可以使免疫系统启动自身。

当激动剂刺激S1PR1信号通路时，S1PR1受体被内化在一种称为囊泡的细胞结构中，并可能被移动到细胞的不同部分进行降解。通过使用CYM-5442，研究人员发现，当这种情况发生在pDCs中时，迁移的S1PR1诱导1型干扰素受体(IFNAR1)翻转并降解。“IFNAR1搭上了顺风车，”Teijaro解释说，他和TSRI研究助理Sean Studer是这项新研究的第一作者。

随着IFNAR1受体降解，1型干扰管不能开始自动放大回路。在随访实验中，研究人员观察到从供体血样分离的人PDC中的相同现象。

“鞘氨醇1-磷酸通过诱导IFNAR1的转换调节干扰素自身扩增环是抑制过度炎症的一种潜在的生理机制，”Rosen说。“通过像ozanimod这样的药物来增强这一机制，可以成功地治疗那些难以治疗的患者自身免疫性疾病具有iterferon-a特征的，如系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎患者的亚群。”