科学家发现红斑狼疮的关键因素，提出更好的药物靶点

由斯克里普斯研究所(TSRI)的科学家领导的一个团队已经确定了特定的细胞事件，这些事件似乎是狼疮的关键，狼疮是一种使人衰弱的自身免疫性疾病，折磨着全球数千万人。研究结果表明，阻断狼疮触发细胞的这一途径可能是对抗狼疮的有力武器。

在一项新的研究中，描述在在线早期版的美国国家科学院院刊2013年2月4日，研究人员确定，在狼疮小鼠模型中，缺乏某种类型的免疫细胞或细胞内的关键信号分子，会大大降低自身免疫的发展。具有这些保护性变化的小鼠的正常功能几乎没有受到损害免疫功能．

“我们对这种抑制剂作为一种新型狼疮治疗方法的潜力感到兴奋自身免疫状况TSRI免疫学和微生物科学系主任、这项新研究的资深作者阿吉里奥斯·n·西奥菲洛普洛斯说。

一起认错人的案件

虽然有治疗狼疮的方法，也被称为系统性红斑狼疮(SLE)，这些都不是针对其根本原因。这种情况似乎是由遗传和环境因素引起的，并涉及复杂的自身免疫过程。一个关键特征是抗体的活性——“自身抗体”——攻击患者自身的核酸(DNA、RNA)和其他核酸细胞蛋白．狼疮的症状和体征包括皮疹、关节疼痛、贫血和肾脏损害．未经治疗的并发症，如肾功能衰竭血凝块是致命的。医生通常用广泛的方法治疗狼疮免疫抑制药物这增加了患者患某些感染和癌症的风险。

Theofilopoulos和他的实验室长期以来一直处于狼疮研究的前沿。近年来，他们和其他研究人员发现了证据，证明一类强大的免疫刺激化学物质，即I型干扰素，对狼疮自身免疫的恶性循环至关重要。

这个循环显然是在某些时候开始的免疫细胞错误地将自身蛋白和核酸检测为“外来”，并开始释放I型干扰素。这调动了免疫系统的其他元素，包括抗体反应，很快，自身抗体就会攻击健康细胞中的自我分子。自身抗体反过来将这些“外来”分子呈现给I型干扰素产生细胞，为自身免疫的火焰添加燃料。

实验室培养皿的证据表明，狼疮中I型干扰素的关键生产者是一类相对稀疏的免疫细胞，称为浆细胞样树突状细胞(pDCs)。在这项新研究中，Theofilopoulos和他的同事们利用狼疮小鼠模型，寻找了更多关于pDCs作用的确凿证据。

寻找证据

该实验由第一作者罗伯托·巴卡拉(Roberto Baccala)领导，他是TSRI免疫学和微生物科学系的副教授，在过去的20年里，他一直与Theofilopoulos合作进行狼疮相关的研究。为了帮助确定在没有pDCs的情况下狼疮是否会发展，TSRI的科学家与美国国立卫生研究院的免疫细胞遗传学专家Keiko Ozato合作。Ozato开发了一种没有pDCs的小鼠，因为缺乏这些细胞发育所需的关键基因(IRF8)。

研究小组在另一种小鼠中敲除了这种基因，这种小鼠通常会随着年龄的增长而患上类似狼疮的自身免疫性疾病。这些小鼠在没有pDCs的情况下长大，因此在很大程度上免受这种疾病的侵害。

巴卡拉说:“当我们向这些小鼠注射标准的干扰素诱导剂时，它们没有产生可检测到的干扰素。”“当我们观察动物狼疮的正常发展时，我们发现自身抗体几乎不存在，所有其他狼疮样症状都大大减少了。”

接下来，研究人员试图特别强调pDCs如何促进狼疮自身免疫。为此，他们使用了一种不同的小鼠基因敲除，这种敲除基于布鲁斯·博特勒(Bruce Beutler)在TSRI实验室开发的一种小鼠菌株。博特勒是他们的长期合作者，后来成为德克萨斯大学西南医学中心宿主防御遗传学中心的主任。

Beutler的特殊小鼠缺乏一种名为SLC15A4的蛋白质的工作基因，由于这种突变，这些小鼠的pDCs正常发育，但在通常的刺激下基本上无法产生I型干扰素。这些细胞通常在检测到病毒或细菌遗传物质后产生大量的干扰素。为了进行这种检测，他们使用了一类被称为TLRs (toll样受体)的内部受体。Beutler因其在TLRs方面的工作而获得2011年诺贝尔生理学或医学奖。他的slc15a4突变小鼠特别缺乏对刺激做出反应的能力，而这些刺激通常由TLR7和TLR9这两种受体检测到。这些TLRs也与狼疮有关——它们显然把自我核酸误认为病毒核酸．

TSRI团队与Beutler合作，将SLC15A4突变应用于一种狼疮小鼠，以观察它是否能保护它们免受自身免疫的影响。它确实做到了。“通常的狼疮样症状显著减少，生存期延长，”Baccala说。

潜在目标

Baccala和Theofilopoulos现在认为SLC15A4是一种狼疮药物的潜在靶点，这种药物原则上可以防止自身免疫的爆发，而不像目前的治疗方法那样抑制免疫系统的其他部分。Baccala说:“slc15a4突变小鼠在免疫方面似乎几乎正常。”“例如，它们可以清除常见的病毒感染。”

Theofilopoulos说:“我们现在正试图找到I型干扰素产生的药物抑制剂，特别是SLC15A4的抑制剂。”

新出现的证据表明，基于tlr的自我分子检测和干扰素的产生也有助于其他自身免疫性疾病。因此，这些特定的免疫信号通路的抑制剂可能有超越治疗的用途红斑狼疮．Theofilopoulos说:“我们认为我们的发现对类风湿关节炎、糖尿病、神经炎症性疾病和许多其他TLRs似乎起作用的疾病具有意义。”