新工程的汽车T细胞可以更好地区分癌症和正常细胞

工程嵌合抗原受体（汽车）T细胞的新发育，称为亲和力调整，可以使车辆T细胞备用正常细胞并更好地识别和攻击癌细胞，这可能有助于在使用时降低与这种类型的免疫疗法相关的毒性根据临床前研究，实体瘤。

许多实体癌症具有高水平的特定蛋白质，如ErbB2和EGFR，这使它们成为抗癌治疗的合适靶点。然而，在正常情况下，这种蛋白质的含量也很低细胞。因此，开发用于靶向这些蛋白质之一的汽车T细胞肿瘤细胞还认识并攻击具有蛋白质的正常细胞，导致严重的毒性。赵和同事正在努力解决这一挑战。

为了开发出能够区分癌症和正常细胞的CAR - T细胞，Zhao和他的同事首先使用突变的4D5抗体序列构建了一组带有scFvs的CAR - T细胞，这些抗体与ErbB2(一种在某些细胞中存在高水平的蛋白质)有不同的亲和力实体瘤，包括乳腺癌。接下来，他们将不同的scFvs整合到CAR的骨架或“结构”中，这样他们就产生了一系列的CAR - T细胞——从那些对ErbB2有高亲和力的到那些对ErbB2有低亲和力的。新设计的CAR - T细胞对ErbB2的亲和力变化了三个数量级。

然后，研究人员进行了一系列实验来测试亲和性调节的CAR - T细胞的功能，发现高亲和性的CAR - T细胞不能区分肿瘤细胞和正常细胞，并攻击所有的细胞，而低亲和力的CAR - T细胞对ErbB2高水平的肿瘤细胞敏感，而对ErbB2低水平的正常细胞不敏感。

接下来，他们在孔中的小鼠中测试了工程型汽车T细胞人类细胞他们身体的一侧有高水平的ErbB2，另一侧有正常水平的人类细胞。这里，低亲和力CAR - T细胞选择性地清除了ErbB2高水平的细胞，但对正常水平的蛋白没有影响。

为了证明这种技术可以扩展到其他实体肿瘤靶标，研究人员旨在靶向EGFR的低亲和力Car T细胞，在一些肺癌和结肠癌中存在高水平的蛋白质，以及初步临床前结果表明这些汽车T细胞能够区分癌症细胞和正常细胞。

在采访中，赵说：“汽车T细胞疗法对白血病非常有前途，具有高的反应率，但适应这种治疗方法对实体肿瘤的巨大挑战是一个巨大的挑战。其中一个原因是缺乏良好的目标之一。

“我和宾夕法尼亚大学细胞免疫治疗中心主任，医学博士卡尔·琼实验室的同事们，一直在过去的三年里来优化系统调整的亲和力单链可变片段(scFv)——的一部分汽车T细胞识别肿瘤定位这些他们能够区分肿瘤从正常组织高水平的蛋白质相同的蛋白质含量较低,“赵解释说。

“与降低汽车T细胞亲和力的共同期望不同，我们表明，实际上降低了亲和力，对面 - 下亲和轿厢T细胞对表达高水平的肿瘤细胞显示出更有效的反应性目标比高亲和力的汽车T细胞更高，“赵说。

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