研究确定了导致帕金森病的神经死亡的关键因素

在研究大脑发育的分子生物学过程中，由路德维希·斯德哥尔摩研究所主任托马斯·珀尔曼领导的一个研究小组发现，一种发育机制的破坏是如何改变帕金森病中最受影响的神经细胞的。他们还解释了这种破坏是如何在这些神经元的内部管理过程中引发致命的功能障碍的。他们花了近四年的时间完成了这项研究，并对老鼠的基因进行了精准的定向操作，从而生成了一种独特的疾病模型。研究结果发表在最新一期的《柳叶刀》杂志上自然神经科学．

Perlmann说:“我们的模型在许多重要的方面模仿了帕金森症在人类中的表现，并阐明了这种毁灭性疾病中神经衰退的关键机制。”

一个无法治愈的神经障碍在美国，帕金森氏症(PD)通常在患者开始时仅仅是颤抖，然后发展到使人虚弱的失去对运动和身体的控制认知功能障碍最终导致痴呆和死亡。这些症状是由多巴胺能(DA)的逐渐消耗引起的。神经元它对神经递质多巴胺有反应，主要聚集在中脑。它们对控制自主运动和调节情绪至关重要。

然而，他们在PD中大规模死亡的原因仍然是一个谜。患者的DA神经元常含有奇异的名为路易小体的蛋白质凝块。但目前尚不清楚这些团块是导致神经元死亡的原因，还是细胞试图处理更深层次的功能障碍，即分解和回收错误折叠和故障蛋白质的成分。

Perlmann和他的同事正在研究Lmx1a和Lmx1b，这是一对密切相关的转录因子——控制基因表达的蛋白质——参与DA神经元的发育。这些发育至关重要的转录因子甚至在神经元成熟后仍然存在。为了找出它们在成熟神经元中的作用，研究人员煞费心思地对小鼠进行工程改造，使它们能够在DA神经元中单独删除Lmx1a/b基因，并在自己选择的时间进行删除。

Perlmann说:“当我们观察缺乏Lmx1a/b基因的DA神经元时，成年小鼠的DA神经元也有许多与帕金森病不同阶段相同的异常。”“从这些神经元延伸到其他神经元的神经纤维正在变性，神经末梢也是如此，而这早在神经元死亡之前就已经发生了。”此外，在行为测试中，被改造的小鼠表现出记忆力和运动控制能力较差，这两者都是帕金森病的症状。

研究人员发现，PD患者的中脑DA神经元表达的Lmx1b蛋白水平远远低于非PD患者。因此，研究人员研究了Lmx1a和b的缺失是如何影响神经元的。他们发现，特别是Lmx1b，它控制着一系列基因的表达，这些基因在溶酶体自噬过程中起着核心作用，通过这种过程，细胞可以分解异常折叠的蛋白质分子，使它们不会毒害细胞。这一过程被认为在帕金森病中受到损害。

用一种促进自噬的化合物治疗幼鼠，可以逆转Lmx1b缺失引起的神经变性。综上所述，这些研究表明，Lmx1b表达的缺失可能参与了PD的发展，它通过破坏自噬引起DA神经元功能的下降，从而使DA神经元逐渐患病并死亡。

Perlmann和他的同事们现在正在使用他们独特的动物模型来研究Lmx1b调节自噬的细节——比如它激活的基因网络。研究人员还在寻找防止PD中Lmx1b缺失的方法，以及这种方法是否对治疗PD有益。自噬过程也与癌症有关。

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