心力衰竭“失踪的罪魁祸首”被确定
来自约翰·霍普金斯大学和其他机构的科学家通过实验动物和人类心脏细胞，找到了他们所称的“长期寻找的罪魁祸首”，解开了引发心力衰竭的细胞信号中断背后的谜团。这种疾病影响着近600万美国人和全球2300万人，其特征是心肌逐渐变弱和变硬，心脏逐渐失去供血能力。
研究结果发表在3月18日的杂志上自然，揭示了一种叫做PDE-9的酶会干扰人体的自然“制动”系统，而这种系统需要中和心脏的压力。实验证明，这种酶通过吞噬一种信号分子cGMP来造成危害，cGMP通常会刺激一种名为PKG的保护心脏的蛋白质的产生，这种蛋白质可以保护心肌免受引起疾病的压力的破坏，比如长期的高血压。
研究人员说，PDE-9天然存在于肠道、肾脏和大脑中，已经成为阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病的主要嫌疑人。但新的研究表明，这种酶的足迹也存在于心脏细胞中，并且在患有糖尿病的患者中显著升高心脏衰竭研究人员说，证据表明PDE-9是一个多任务的“罪犯”，是心肌死亡的关键诱因。
为了了解这种酶的作用，科学家们利用了心肌健康由两种独立机制或信号通路保护的知识。由两种不同的化学物质——一氧化氮和利钠肽激活，每一种途径都会产生cGMP，而cGMP反过来又会刺激至关重要的心肌保护层PKG，研究人员说，大多数心衰病例都是由这两种物质的破坏引起的。
约翰霍普金斯大学医学院及其心脏和血管研究所的医学教授、高级研究员大卫·卡斯博士说:“两条功能重叠但又截然不同的独立通路的存在是大自然的保险单，是一种故障安全冗余，以确保如果一条通路出现故障，另一条可以补偿并维持心肌功能。”
大约十年前，卡斯领导的一个研究小组发现了导致其中一条信号通路中断的罪魁祸首，一种叫做pde -5的酶，也被认为是导致勃起功能障碍的罪魁祸首。从那以后，科学家们一直在寻找导致另一条信号通路中断的第二种“罪犯”。研究小组说，PDE-9的发现提供了长期寻求的“突破性进展”。
“就像一出有多个角色的戏剧一样，心肌功能是几种蛋白质、酶和激素复杂但完美同步的相互作用的结果，”首席研究员李东(Dong Lee)说，他是约翰霍普金斯大学医学院心脏病学研究助理，硕士、博士。“我们的研究结果显示，就像戏剧结尾的两个次要情节一样，PDE-5和PDE-9是独立的流氓运营商，每个都导致了心肌损伤但是通过不同的方式。”
Kass的早期研究表明，PDE-5和其新发现的共通分子PDE-9一样，通过捕食保护心脏的cGMP和PKG而造成损害，但新的发现揭示了一个重要的区别——PDE-9对第二信号通路刺激的cGMP形式有兴趣。
换句话说，卡斯说，过多的PDE-9会加速cGMP的分解，从而干扰两种心脏保护系统中的第二种，进而降低PKG的水平，使心脏细胞容易发生故障，心肌容易形成疤痕和损伤。
研究小组还指出，阻止PDE-9活性的心力衰竭治疗可能即将到来，抑制PDE-9的药物已经在阿尔茨海默病患者中进行了测试。
在目前的研究中，这种PDE-9阻滞剂不仅能阻止心肌扩张和瘢痕形成老鼠心脏衰竭，但他们几乎逆转了疾病的影响。
Kass说:“我们相信，PDE-9的识别使我们处于创造针对第二种途径的精确疗法或开发避免两种途径故障的联合疗法的风口上。”
新的发现可能与近一半的心脏衰竭患者更相关，这些患者患有一种特别顽固的疾病，被称为射血分数保留的心脏衰竭，这种疾病是一种拒绝治疗的情况，心脏看起来正常泵血，但实际上是伤痕累累和硬化的。研究人员指出，从患有这种疾病的人身上提取的心脏细胞显示，PDE-9水平比正常心脏高6倍，这表明患有这种疾病的人保护心脏的PKG要低得多。
在一组实验中，研究人员用化学方法刺激人类心脏细胞和新生小鼠的细胞，以模拟心力衰竭的影响。细胞膨胀到超出正常大小，但当PDE-9解毒剂处理后，细胞恢复到接近正常的大小。
在另一项测试中，科学家们创造了基因上无法制造PDE-9的小鼠，并将它们的心脏细胞和整体器官功能与PDE-9基因完整的小鼠进行了比较。的心脏细胞缺乏PDE-9的小鼠的cGMP水平高于PDE-9完好的小鼠。接下来，两组小鼠都接受了主动脉(身体的主要血管)狭窄手术，该手术旨在为心脏增加额外的工作量，并诱发心力衰竭。缺乏PDE-9基因的小鼠表现得更好。与PDE-9完好的小鼠相比，它们的心脏疤痕、肌肉增厚和扩张要少得多。
在第三个实验中，科学家们将手术诱发心力衰竭的小鼠分为三组。一组接受PDE-9阻断药物治疗，另一组接受PDE-5阻断药物西地那非治疗，第三组接受安慰剂治疗。
经过四周的治疗后，接受安慰剂治疗的小鼠出现全面心力衰竭，而接受PDE-9或PDE-5阻滞剂治疗的小鼠心肌功能和大小有明显改善，心脏的泵血能力恢复到接近正常。
为了比较PDE-5和PDE-9抑制剂对心脏功能的影响，研究人员给一半的小鼠喂食一种化学物质，可以关闭心脏功能心-保护信号通路由PDE-5调节。在该组中，PDE-5抑制剂治疗没有差异。然而，当给予PDE-9阻滞剂时，动物的心脏表现出显著改善。研究小组说，这一发现说明了一个概念心肌失败是由两个单独的信号级联的缺陷引起的，每一个都由不同的酶调节，受益于不同的处理。
卡斯说:“在实践中，这证实了保留一种途径的功能可以避免临床疾病，即使另一种途径坏了。”
