克唑替尼在met扩增肺癌中的反应显示出新的可靶向的疾病形式
2014年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上发表的一项研究报告了首次在14例晚期met扩增非小细胞肺癌(NCT00585195)患者中进行的克唑替尼(XALKORI)一期人体剂量递增试验的结果。
2011年，药物crizotinib获得了美国FDA的加速批准，用于治疗由间变淋巴瘤激酶(ALK)基因重排引起的晚期非小细胞肺癌亚群，随后于2013年获得常规批准。该药物在肺癌患者中也表现出了显著的反应，这些患者患有不同的分子异常，即ROS1基因重排。先前未报道的1期临床试验结果现在表明克唑替尼可能有第三个重要的分子靶点。在高级非小细胞肺癌在MET基因中高扩增的患者中，克唑替尼产生疾病稳定或肿瘤反应。67%的高MET扩增患者对该药物表现出长时间的反应，持续时间从大约6个月到近2.5年。
科罗拉多大学癌症中心胸部肿瘤临床项目主任、该研究的主要作者Ross Camidge医学博士说:“虽然需要更多的患者来确定确切的MET标准，以预测MET抑制的益处，但我们希望这一研究将定义另一种对靶向药物敏感的肺癌关键分子亚型。”
在临床前实验室研究中，克唑替尼显示出对MET依赖细胞的早期活性，I期临床试验设计包括治疗癌症患者的计划，一旦确定推荐剂量，就预先选择MET激活的证据。
将药物与MET扩增相匹配需要对患者肿瘤中的这种基因异常进行检测，而大多数临床中心的标准肺癌筛查都没有这方面的内容。在CU癌症中心工作的Marileila Garcia博士能够快速部署基于荧光原位杂交(FISH)的MET试验。
Garcia之前的工作，也在本次演讲中首次展示，深入了解了肺癌中MET扩增的频率。与其他报告一致，Garcia发现，在2009年至2012年科罗拉多分子相关实验室检测的800个连续非小细胞肺癌样本中，有7.4%的样本存在一定程度的MET扩增。然而，这些样本中MET的扩增水平并不均匀。低MET放大(MET/CEP7比值≥1.8 -≤2.2)占3.8%，中等放大(MET/CEP7比值>2.2 - <5.0)占3%，高放大(MET/CEP7比值>2.2 - <5.0)占0.8%。
在一期临床试验中，2例低MET放大的患者的疾病似乎没有从该药物中获益，6例MET放大的患者中有1例获得了部分缓解，6例中有4例有更多的轻微缓解(疾病稳定)，而在高MET放大组中，6例中有1例获得了完全缓解，6例中有3例获得了部分缓解，6例中有1例获得了轻微缓解(疾病稳定)。低、中、高MET扩增组的总体客观缓解率分别为0、17和67%。
Camidge说:“我们在alk阳性肺癌中有过类似的经历——当我们移除癌症与驱动异常的通路时，依赖于特定分子异常的癌症患者可以看到显著的益处。”“然而，与经典的激活突变或基因重排不同，MET可能是一个更具挑战性的生物标志物，因为它不是简单的黑或白——不是简单的关或开——而是一个连续变量。尽管数据集仍然相当小，但有一个强烈的迹象表明，存在一个可定义的MET扩增的切点，可以真正描述谁将受益于这种药物，谁不会受益于这种药物。MET筛查放大在临床试验中治疗这些患者是我们能够发现这一重要阈值的唯一途径。”
用于靶向MET扩增的克唑替尼的意义可能超出非小细胞肺癌。该基因在许多不同的癌症中以许多不同的方式被激活，met扩增的癌症患者继续参加克唑替尼I期研究。
“有了这些靶向治疗，乍一看，这种药物可能只对一小部分有靶向基因异常的患者有用。但随后你开始在各种癌症类型中看到同样的异常，而这种药物看起来可能对3%的肺癌有用病人结果证明，它对所有其他癌症类型的x %也有作用。这是一种新的范式:我们正在努力一个一个地去除这些分子畸变，”Camidge说。
