数量而非质量:心脏性猝死的风险与蛋白质过量生产有关

约翰·霍普金斯大学的科学家报告称，一种与心脏猝死有关的基因变异会导致心脏细胞蛋白质过剩。与许多已知的与疾病相关的变异不同，这种变异不存在于基因中，而是存在于所谓的非编码DNA中，这是疾病研究的一个日益关注的焦点。这一发现发表在6月5日的《美国人类遗传学杂志研究人员说，这也增加了对心脏性猝死原因和预防方法的科学理解。

“传统上，遗传学家通过产生异常蛋白质来研究导致疾病的基因变异，”Aravinda Chakravarti博士说，她是约翰霍普金斯大学医学院mckusick - nathan遗传医学研究所的医学、儿科学、分子生物学和遗传学以及生物统计学教授。ob体育开户网址“我们认为将会有许多DNA变体，像这个一样，通过制造过多或过少的正常蛋白质而导致疾病。”

Chakravarti的兴趣所在心脏性猝死十年前出现的，几个月内他的几个同事都死于此。作为复杂常见病方面的专家，他和他的团队知道心脏性猝死可能由多种情况引起。他们集中研究了一个问题:所谓的心脏再极化异常——心脏重新开始跳动所需的时间。

研究小组将数万人的基因序列与心电图结果进行了比较，确定了基因组上的几个区域，这些区域的基因变异与心电图中心脏复极化的测量方法QT间期延长有关。Chakravarti说:“问题是这些变异大多存在于基因之外，存在于控制基因使用方式的非编码DNA中，所以很难判断它们影响了哪些基因。”

尽管面临挑战，Chakravarti和他的同事们仍然能够锁定基因组中一个含有NOS1AP基因的可疑区域。Chakravarti实验室的博士后研究员Ashish Kapoor博士说:“在这个区域有很多变种，所以我们把我们发现的200个都分类了。”然后，研究小组使用基因工程、实验室培养的细胞和斑马鱼进行了一个消除过程，以确定非编码DNA中的一个变体，该变体影响了附近NOS1AP基因产生的蛋白质的数量。

接下来，他们培养大鼠心脏细胞并改造它们使其过度产生NOS1AP。当一种被称为心肌细胞的特定类型的心脏细胞中的蛋白质浓度上升时，细胞的电特性以一种类似于长QT综合征的模式发生变化。

卡普尔指出，67%的普通人群携带nos1ap过量产生的遗传变异。他说:“我们已经观察到NOS1AP基因变异与心脏性猝死有关，无论它们是否影响特定人群的QT间期，都将风险提高了约40%。”Chakravarti指出，这些结果还增加了对心脏和QT间期如何工作的科学理解——具有深远意义的知识。例如，许多针对非心脏疾病开发的药物被证明会暂时延长QT间期，这是在药物开发上花费大量时间和金钱后才会出现的副作用。通过更好地理解QT间期的调节，研究人员将能够更好地预测什么类型的药物会影响它。

Chakravarti说:“为了寻找与疾病相关的遗传变异，已经进行了数百项全基因组关联研究，但这只是少数几个寻找这种变异背后机制的后续研究之一。”“我认为我们已经证明了问为什么有很大的价值。”

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