在稀有儿童疾病中解开神经细胞死亡

A team of scientists, led by Stuart Lipton, M.D., Ph.D., professor and director of the Neuroscience and Aging Research Center at Sanford-Burnham Medical Research Institute (Sanford-Burnham), recently discovered why cerebellar granule cell neurons in patients suffering from ataxia-telangiectasia (A-T) were unable to repair DNA damage and thus died.

A-T是一种在儿童期初开始的遗传条件，并导致大脑细胞中某些神经细胞的逐渐丧失。A-T发生在40,000名中的约1例中，症状包括严重的肌肉控制，扩张的小血管，窦和肺的重复感染，并且它经常导致淋巴瘤或白血病等癌症。今天，由于改善了感染和癌症的治疗，许多患者居住在30多岁或更长时间。

他的研究与桑福德·伯纳姆的退行病疾病计划副教授博士博士，3月25日发布神经科学杂志。研究人员使用遗传工程的小鼠表明，肌霉素增强剂因子2D（MEF2D），转向涉及细胞存活的特定基因的转录因子在结合到称为A-T突变（ATM）的蛋白质之后被激活。当ATM基因突变的ATM蛋白的代码突变时，因此导致A-T，响应DNA损伤的ATM-MEF2D-存活信号是无效的，并且可能有助于神经变性。

“这是第一次调节响应DNA损伤依赖于DNA损伤的MEF2D依赖生存的信号第一次，”Lipton说。"Knowing that ATM-mediated activation of MEF2D promotes survival in cerebellar neurons in response to DNA damage may provide a therapeutic opportunity for A-T. For example, if we can confirm that defects in the ATM-MEF2D signal contribute to A-T, we can search for molecules that enhance MEF2D activity to 'revive' the DNA repair system."

“作为父母，我们很兴奋，这项研究可能导致关于如何减缓我们孩子们看到的脑细胞损失的新思想，提高他们走路，谈话和吃的能力。这可能导致他们的生活质量的改善," said Brad Margus, voluntary president and founder of the A-T Children's Project.

通常，DNA修复系统对于细胞完整性和稳定性至关重要。DNA可以在许多方面受损，包括紫外线，烟草和代谢副产品的氧化损伤，例如自由基。DNA修复系统的遗传缺陷可导致许多类型的癌症，侏儒症，生长和精神发育迟滞，耳聋 - 以及A-T。

“在本研究之前，我们知道P53-A蛋白质称为基因组的守护天使 - 是ATM激活的靶标，有助于DNA修复的控制和功效。现在，我们已经示出了另一条路，MEF2D参加DNA damage repair in the cerebellum. The fact that there is an abundance of MEF2D in the cerebellum, and that ATM mutations are associated with A-T, adds support to the proposed ATM-MEF2D dysfunction as a cause of A-T," said Lipton.

“向前迈进，我们将有兴趣了解这种机制是否有助于其他罕见的遗传性疾病在DNA修复中有缺陷。”

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