研究人员识别'表型切换'如何使黑色素瘤成为转移性和抗药物

（欧宝娱乐地址医学Xpress） - 理解癌症的挑战正试图确定驱动转移的机制，或肿瘤细胞能够在整个身体中传播的过程。为了调查转移，Wistar研究所的研究人员专注于涉及表型的过程 - 基于肿瘤细胞的遗传编码的外观。根据研究人员，“表型切换”可以通过改变肿瘤内单个黑素瘤细胞表面的蛋白质受体的数量和型蛋白质受体来改变黑素瘤肿瘤的外观。鉴定表型患者的表现可能有助于确定哪些患者更容易受益于现有药物，同时还提供创造新的有针对性疗法的机会。

研究结果发表在该杂志上癌症发现并在线提供。

“我们能够第一次证明，在单一信号通路内的不同受体——在这种情况下，是Wnt信号通路——可以指导的表型可塑性肿瘤细胞，特别是Wnt5a的信号传导，特别可能导致高度侵入性肿瘤细胞的增加，这些细胞对现有的转移性治疗不太敏感黑素瘤，“Ashani Weeraratna，博士学位，威斯塔尔的NCI指定的癌症中心转移计划，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，施工。

虽然黑素瘤在所有皮肤癌病例中所占比例不到5%，但它是最致命的一种皮肤癌，导致了绝大多数与皮肤有关的死亡癌症根据美国癌症协会的说法。患者的五年生存率转移性黑色素瘤15至20%,而新的靶向治疗旨在抗击疾病根据一个人的基因已经成为近年来,这些药物在许多患者并不特别有效,和许多人做反应良好药物往往最终成为抵抗他们。这使得了解黑素瘤的晚期和内部过程对开发新的治疗方法更加重要。

Weeraratna和她的团队专注于Wnt5a，这是一种Wnt信号传导分子，这些分子已在转移性黑色素瘤中的水平增加。为了使WNT5a从肿瘤的肿瘤的早期推广表型切换到转移的时间，需要酪氨酸激酶受体ROR2。当ROR2不存在时，WNT5A无法促进肿瘤转移。已经识别的唯一其他成员是ROR1，并完成了该研究以确定ROR1可能在黑素瘤进展中发挥的作用。

的研究人员可以确定ROR1抑制黑色素瘤细胞的侵袭，该受体被Wnt5A和ROR2靶向降解。当ROR1被沉默时，研究人员观察到，无论在体内还是体外，黑色素瘤细胞的侵袭率都有所增加。研究人员还发现,缺氧-低氧供应肿瘤领域能够诱导一个开关从ROR1 ROR2 Wnt5A水平的增加和结果,表明开关从一个非侵入性ROR1-positive表型入侵ROR2-positive表型发生在肿瘤暴露在低氧条件。研究人员还发现，需要一种蛋白HIF1α来增加Wnt5A的表达。当HIF1α被移除时，ROR2下降，说明通过HIF1α上调ROR2需要Wnt5A。

为了确定临床意义，研究人员假设这一点黑色素瘤细胞在Wnt5A中，BRAF基因突变的驱动可能对vemurafenib治疗不那么敏感。vemurafenib是FDA在2011年批准用于治疗BRAF阳性转移性黑色素瘤的药物。通过测量BRAF细胞系来确定它们的Wnt5A和ROR2状态，以及它们对BRAF抑制剂的敏感性，研究人员发现了BRAF抑制剂耐药性和Wnt5A表达之间的显著相关性。此外,在一个小的病人,他们发现7 9演示了不到33%的患者临床反应Wnt5A vemurafenib表达了积极的,剩下的只有两个15例患者有38%或更大的临床反应vemurafenib表现出任何Wnt5A表达式。当他们在小鼠移植的肿瘤中沉默ROR2时，肿瘤对BRAF抑制剂vemurafenib同步治疗的反应要好得多。相反，当ROR1被沉默时，肿瘤对药物的耐药性更强。

此外，在八名患有BRAF抑制剂治疗的患者中，WNT5A的水平均低得多肿瘤细胞在这些患者复发后进行Wnt5A检测的细胞进行对比。

“通过使用Wnt5A作为生物标志物，我们可以确定是哪个耐心可能对vemurafenib治疗有更好的反应，并有助于延长这种反应，”维拉特纳说。“也有潜力探索ROR2的小分子抑制剂，因为现在有一个明确的联系，黑色素瘤的能力不仅转移，而且耐药性。这之间的联系转移和治疗抵抗是我们发现最令人兴奋和最有趣的抵抗力，因为瞄准一个过程的疗法可能对另一个过程产生重大影响。“

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